结直肠癌NCCN2017解读

• 左半结肠癌，抗EGFR均能带来显著获益 • 右半结肠癌，抗EGFR靶向治疗获益明显减 少或不能获益
抗VGFR靶向治疗
试验 AVF2107 (Loupakis, JNCI 2015) 试验 治疗方案 IFL+Bev IFL 左半结肠 PFS(m) 11.1 8.0 OS(m) 24.2 18.0 8.7 5.4 右半结肠 PFS(m) OS(m) 15.9 13.6
转移灶毁损性治疗方法选择
2017更新： • 明确提出转移灶手术切除优于其他毁损性治疗方 法如射频消融、立体定位放射治疗（SBRT）等。 • 射频消融， SBRT可以作为肝肺寡转移灶治疗备 选方法。
4
阿司匹林作为“癌症二级预防”措施
早期结直肠癌根治术后建议服用低剂
量阿司匹林作为“癌症二级预防”措施
• 贝伐单抗在左、右半结肠癌中均能获益
• 贝伐单抗在mCRC的疗效与原发肿瘤部位 没有关系
原发瘤部位对EGFR单抗疗效预测的最强有力证据
试验
治疗方案
左半结肠 PFS(m) OS(m)
右半结肠 PFS(m) OS(m)
CALGB 80405
化疗+Cet
化疗+Bev
12.7
11.2
39.3
32.6
7.5
NCCN指南一直以来都推荐“化疗+靶向治疗” 作为新辅助治疗方案
• 2004年贝伐单抗（Bev）被批准用于mCRC治疗以后， 2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于 初始可切除mCRC的新辅助治疗 • 2008年KRAS与EGFR单抗的故事被发现以后，2009年 NCCN也推荐Cet用于该领域KAS野生型患者的治疗 • 直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前 新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗±Bev， FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。
dMMR CRC
pMMR CRC dMMR其他肿瘤
40%
0 71%
78%
11% 67%
抗PD-1（程序性死亡受体）免疫治疗 MMR（错配修复）基因
MMR突变（dMMR）
MMR正常（pMMR） 抗PD-1免疫治疗药物——pembrolizumab
遗憾的是，dMMR肿瘤的比例是极少的，在mCRC中仅占5-8%左右
结肠癌相关阿司匹林的研究
• 减少健康人群中CRC的发生率(一级预防)； • 减少患CRC者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；
• 2015年，荷兰9538例消化道肿瘤患者，主要为结直肠癌（占67.7% ），胃-食管癌（占10.2%）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时 间48.6月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的 患者来说，5年OS分别为75%和42%；在各瘤种分组分析发现，除 了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠 癌的获益最大。
治疗方案
左半结肠 PFS(m) OS(m) 24.7 10.0 8.6
右半结肠 PFS(m) OS(m) 20.6
N016966 XELOX/F (Loupakis, OLFOX+B JNCI 2015) ev XELOX/F OLFOX
8.3
22.0
7.0
17.0
是否使用贝伐单抗是OS的独立预后因素
10.2
13.6
29.2
2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一 ——左右半之争 • 左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿 瘤的临床表现等诸多方面均不同 • 分子生物学特征的差异是左右半结肠癌差 异的主要"元凶"。
左右半结肠分子生物学差异
• 左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53 、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相 关
EGFR单抗用于右侧mCRC的后线治疗
• 对于后线治疗，原发瘤部位也是EGFR单抗 疗效的预测指标，但专家组需要等待更多 的确证研究。 • 在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者 可以考虑在后线治疗中给予西妥昔单抗或 帕尼单抗，如果之前未曾接受过此类治疗 的话。"
2
新辅助化疗方案中删除靶向药物
Many Thanks!
Shanxi Tumor Hospital Hou Shenghuai
• 阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与 PIK3CA基因突变相关 • 阿司匹林200mg/天
5Leabharlann Baidu
PD-1单抗免疫治疗
首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于
dMMR/MSI-H的mCRC之末线治疗
试验
治疗方案
分组 20周irORR 20周irPFS
Dung. 2015 ASCO LBA100
抗PD-1 免疫治疗
目前唯一前瞻性Ⅲ期RCT——NEW EPOC研究
• 术前三个月的FOLFOX +Cet对比FOLFOX新辅 助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治 疗相同的化疗，研究期待Cet能更加进一步提高 疗效，但FOLFOX +Cet组PFS显著缩短。
• NCCN指南在2015年就在相关部分指南增加了一条警示 说明，"对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥 昔单抗的研究结果仍有争议"。
• 建议术前评估T3的患者，特别是MRF阴性T3患 者不需要术前新辅助治疗 • 术后pT3N0M0、CRM阴性、即使术前没有新辅 助治疗，建议不需要术后辅助放化疗，只需要监 测随访——观察等待（Watch-and-wait） 。
• 2017版指南删除了“术前接受过辅助治疗 的患者，无论术后病理分期情况如何，均 因接受术后辅助治疗”的推荐。
建议
• 采信ESMO指南的观点来看待这一问题， 一定要从"技术标准"和"预后信息"两个维 度来参考决策，对于预后很差的技术上"可 切除"mCRC，术前新辅助治疗不应该排除 靶向药物。
3
观察等待（Watch-and-wait）方案的推荐
恶性息肉局部切除后的处理
• 2016版NCCN指南：恶性息肉（pT1）局部切除后，病理 提示高风险（切缘阳性、淋巴血管侵犯、分化程度差等情况），即 使术后追加了放化疗，也应该考虑行经腹直肠切除术以保证 可以行淋巴清扫。 • 2017更新：恶性息肉局部切除术后病理提示高风险患者放 化疗以后根据情况可以有3种选择： ① CCR患者监测随访——观察等待（Watch-and-wait） ② 追加经腹直肠切除术 ③ FOLFOX/CAPEOX方案辅助化疗
分 歧——“初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物“
ESMO指南在初始可切除mCRC围手术期治疗模式的选择上，明确提出要从"手术技术标准" 和"肿瘤学预后因素"两个维度进行考量（图-1）。 复发风险评分（CRS）的五个参数：转移瘤数 目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域 淋巴结是否转移及血CEA（癌胚抗原）水平。
• 右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因 突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）、 MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达 等相关。
假 设
• 是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条 我们目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通 路的对EGFR靶向治疗耐药的分子通道呢？
• 在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤 部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测 标志物。
新辅助化疗提高3年无进展生存率
• EPOC （EORTC 40983）研究
• 初始可切除的CRCLM，新辅助化疗（FOLFOX） +手术，对比直接手术，3年无进展生存率绝对值 提高8.1%（P=0.041） • 自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的 地位，NCCN和ESMO指南，均推荐初始可切除 mCRC（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗
• Bev在初始可切除mCRC尚未进行过前瞻性RCT
• 而NCCN既往的"化疗±靶向"的推荐，相信更多 是基于把初始可切除转移性疾病当做"晚期疾病" 中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学 的推荐。
可切除肝/肺转移瘤的新辅助治疗方案中删 除靶向药物 2017版NCCN指南中新辅助治疗方案推荐 更新为： • FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选） • FOLFIRI（2B类证据）
术前临床评估与术后病理分期不 符的处理。
• 2016版NCCN：术前评估cT1-2N0M0，术后 pT3-4N0M0，均推荐术后放化疗。 • 2017更新： 根据情况可以有3种选择： ①监测随访——观察等待（Watch-and-wait） ②辅助化疗 ③辅助放化疗
观察等待（Watch-and-wait）是否 可应用于T3直肠癌术后
1
左、右半之争
RAS野生型mCRC的一线靶向治疗，
EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者
mCRC部位与靶向治疗疗效数据汇总
肿瘤部位是OS独立预后因素
右半结肠癌预后显著差于左半结肠，与 治疗手段无关
抗EGFR靶向治疗
试验 CRYSTAL (Tejpar,JA MA Oncol 2016) 试验 PRIME (Peeters 2016ESM O) 治疗方案 FOLFIRI+ Cet FOLFIRI 治疗方案 FOLFOX+ Pmab FOLFOX 左半结肠 PFS(m) 12.0 8.9 OS(m) 28.7 21.7 左半结肠 8.1 7.1 右半结肠 PFS(m) OS(m) 18.5 15.0 右半结肠
ESMO指南在最新版mCRC指南（2016年7 月7日发布）中对靶向药物松开了一个口子
“可切除”范围的差异
• NCCN指南中，“可切除”是指单纯技术上的可切除，没有 考虑肿瘤学的因素。 • EPOC、NEW EPOC纳入研究的“可切除”患者技术难度降 低，预后相对较好 • 转移灶数目5个或更多的病例（ESMO指南中的‘预后差’ 组别），只要技术上可切除，临床实践中即被视为“可切除 “，但这部分患者超出了NCCN的”可切除” • 因此，将EPOC、NEW EPOC的结果完全套用于这些‘预后 差’的可切除病例，显然是不合理的。
可切除肝/肺转移瘤的新辅助化
疗方案中删除靶向药物
新辅助化疗优点
• 缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改 善生存； • 检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据， • 利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为 ，避免不必要的过度手术。
• mCRC的肝/肺转移如果是初始可切除：
1. 新辅助治疗 手术 2. 手术 辅助化疗 辅助化疗
左侧mCRC中靶向药物的选择
试验 CALGB 80405 试验 FIRE-3 (Tejpar, JAMA Oncol 2016) 治疗方案 化疗+Cet 化疗+Bev 治疗方案 FOLFIRI+Cet 10.7 12.7 11.2 左半结肠
PFS(m)
OS(m)
39.3 32.6 左半结肠
PFS(m)
PFS(m)
12.9 9.2
OS(m)
32.5 23.6
PFS(m)
7.5 7.0
OS(m)
22.5 21.5
试验 意大利 多中心 (75 例)
治疗方案 Cet/Pmab+ 伊立替康
肿瘤部位 右半结肠
客观缓解 0
中位PFS （m） 2.3
HR 3.97 （p<0.001）
左半结肠
41%
6.6
抗EGFR靶向治疗疗效和肿瘤部位关系密切
2017结直肠癌NCCN更新解析
山东省肿瘤医院 黄伟
只谈更新

求同存异
NCCN 是美国国家综合癌症网络根据全球最新临床研究 结果而制定的临床实践指南，具有很高的权威性
更新要点
1
2 3
左、右半结肠之争 新辅助化疗方案中删除靶向药物
Watch-and-wait方案的推荐
4
5
阿司匹林作为“癌症二级预防”措施 PD-1单抗免疫治疗
OS(m) 38.3
FOLFIRI+Bev
10.7
28.0
• 在左半mCRC的一线治疗中Cet疗效优于Bev
NCCN没有强调左侧mCRC中靶向药物 选择的倾向性。
• Cet与Bev在左侧mCRC的疗效差异还没有 大到足以使NCCN专家组优先推荐Cet • Bev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、 • Bev耐受性更好