原发性高血压进展

tRNAIle突变的原发性高血压患者发病特征
mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的 结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们 的影响不同
有突变组
TG (mmol/L) 1.53±0.78 4.18±0.87 1.23±0.34 2. 25±0.73 5.20±0.88 6.13±2.27 80.58±22.03 4.20±0.52 139.07±4.19 0.87±0.10
肾脏损伤
2002年我国高血压人口达到1.6亿, 18岁以上人群
城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年 相比，患病率上升了31%
我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为
24.7%，控制率为6.1%，仍处于较差水平
EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传
背景下由于多种后天因素如：血压调节异常 RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮 功能异常、胰岛素抵抗、肥胖 、吸烟、大 量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所 致
无突变组
1.64±0.70 4.99±0.85 1.11±0.26 3.39±0.92 5.08±0.51 4.99±0.82 64.7±10.5 4.65±0.48 140.17±2.9 0.91±0.10
P 值
0.37 0.25 0.07 0.09 0.18 0.002﹡ 0.066 0.015﹡ 0.41 0.22
Wilson FH, et al. Science. 2004, 12;306(5699):1190-4.
代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者
母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响 (A) 收缩压；(B) 舒张压
代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A) 非变性凝 胶电泳图 (B) 测序图谱 (C) 突变结构示意图
通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现
携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长
40 35 30 25 20 15 10 5 0

Control 1
A4263G 2
永生淋巴细胞系倍增时间
突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依
赖性阴离子通道(VDAC)与Bax的表达增高 以及两者的结合增加，进而导致线粒体内 钙及膜电位的降低有关
tRNALys突变的EH患者的心脏特征
小 结
通过既往研究以及我们实验室近期的实验结
果可以看出，线粒体DNA突变不但参与了原 发性高血压的发病，还与其进展密切相关
纠正线粒体DNA突变导致的能量代谢和活性
氧生成与清除障碍，可能会为原发性高血压的 有效防治提供新的作用靶点
致
谢
衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的
Watson B Jr. et al. Am J Kidney Dis. 2001: 38(3):529-36.
Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许
多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症 及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30 人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNA tRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可 能与EH的发生相关
CHO (mmol/L) HDL (mmol/L) LDL (mmol/L) 血糖 (mmol/L) BUN (mmol/L) Cr (mmol/L)
血钾 (mmol/L) 血钠 (mmol/L) 血镁 (mmol/L)
tRNALys突变的EH患者的血生化特征
有突变组
LVMI (g/m2) IVSD (mm) LVPWd (mm) LVIDd (mm) LVIDs (mm) LA (mm) SV (ml/beat) EF (%) CO (L/min) CI (L/min/m2) 103.55±24.9 11.0±1.7 10.0±1.2 48.1±3.8 33.8±4.4 33.1±4.9 68.3±5.4 59.8±8.4 4.93±0.55 2.78±0.35
CHO (mmol/L) HDL (mmol/L) LDL (mmol/L) 血糖 (mmol/L) BUN (mmol/L) Cr (mmol/L)
血钾 (mmol/L) 血钠 (mmol/L) 血镁 (mmol/L)
tRNAGln突变的EH患者的血生化特征
有突变组
TG (mmol/L) 1.55±0.75 4.66±0.83 1.30±0.19 2.60±0.99 5.29±0.64 6.52±1.27 75.25±18.2 4.02±0.44 140.36±2.8 0.89±0.05
无突变组
86.3±19.1 11.7±1.5 10.1±2.2 42.4±6.4 27.4±4.6 35.0±6.5 60.3±10.6 67.6±6.9 4.16±0.67 2.28±0.21
P 值
0.09 0.22 1.68 0.045﹡ 0.011﹡ 0.27 0.037﹡ 0.027﹡ 0.04﹡ 0.014﹡
无突变组
1.61±1.07 4.84±0.77 1.29±0.72 3.12±1.11 5.38±1.03 5.09±1.23 72.60±15.84 4.62±0.50 140.90±2.03 0.92±0.11
P 值
0.36 0.001﹡ 0.33 0.001﹡ 0.24 0.048﹡ 0.046﹡ 0.001﹡ 0.016﹡ 0.049﹡
Schwartz et al. Am J Hypertens (2004) 17, 629–635
Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA 测序分析，共发现了297个碱基改变，包括 tRNA、rRNA的碱基置换。
我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA 的变异 频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和 错义突变为主, 突变位点多为进化过程中所要求 的基因进化保守区
tRNAIle在不同种属间的同源性分析
我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变 的EH患者相比，发生突变EH患者的平均 发病年龄显著提前
例数 有突变组 无突变组 P值 7 7 性别（男/女） 年龄（岁） 发病年龄（岁） BMI(kg/m2) 3/4 3/4 64.6±14.6 37.6±7.3 63.7±13.7 56.4±11.6 0.44 0.004﹡ 24.0±2.1 25.2±4.1 0.258
新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2% 高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对 收缩压的影响是约为5%, 对 舒张压的影响约为4%
Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH 患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基 因以及16S rRNA基因的突变与该人群EH易 患性明显相关
目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中
绝大多数是核基因
血压调节机制
肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 儿茶酚胺/肾上腺素系统 内皮细胞功能 细胞代谢
候选基因
血管紧张素原;血管紧张素转 换酶基因;肾素基因；醛固酮 合成酶基因；血管紧张素II受 体I 肾上腺受体; G蛋白3亚单 位基因；儿茶酚胺合成酶基 因 一氧化氮合酶基因；1内收 蛋白 胰岛素受体；高密度脂蛋白 受体
tRNAMet突变的EH患者的心脏特征
有突变组
LVMI (g/m2) IVSD (mm) LVPWd (mm) LVIDd (mm) LVIDs (mm) LA (mm) SV (ml/beat) EF (%) CO (L/min) CI (L/min/m2) 93.96±21.5 11.0±1.3 9.9±1.2 45.1±3.1 29.0±2.5 34.2±4.4 62.6±11.3 66.1±6.5 4.17±0.87 2.36±0.47
病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发 生和发展密切相关
既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病
的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突 变可能影响血压的表型
Fuentes RM, et al. J Hum Hypertens. 2000 Jul;14(7):441-5.
Yang Q et al, J Hypertens. 2007 Oct; 25 (10): 2067-73.
近期我们实验室对约2000名中国人EH患者
进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者 血压异常可能与mtDNA 突变有关
通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一 系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括 一个中国汉族大家系
EH大家系系谱图，箭头所指为先证者
EH大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较 成 员 血压正常者 12 (44.4%) 65(84.4%) 高血压者 15(55.6%) 12(15.6%) 合 计 27 77
无突变组
86.5±21.0 9.8±1.3 9.6±2.2 45.6±4.6 32.1±5.6 34.5±5.3 59.8±10.3 64.2±7.2 4.39±0.73 2.45±0.36
P 值
0.11 0.011﹡ 0.31 0.39 0.046﹡ 0.45 0.29 0.25 0.27 0.33
通过mtDNA突变分析，以及家系分析我
们还发现其他的突变，多数发生mtDNA 突变的患者具有EH母系遗传史并且符合 母系遗传的特点
tRNALysU8311C患者的系谱图，箭头所指为先证者
tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者
tRNAGlnU4343C患者的系谱图，箭头所指为先证者
收缩压(mmHg)
175.5 15.0 137.2 16.4 127.1 18.2 100.0 5.0
舒张压(mmHg)
80.0 11.5 90.6 10.1 87.9 11.5 66.7 2.9
来自百度文库
该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象
mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为 tRNAIle二级结构示意图
tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者
Zongbin Li, et al. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008; 367:906-911
tRNAIleA4295G患者的系谱图，箭头所指为先证者
tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构示意图
母 系 非母系
合计
77
27
104
该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非 母系成员高血压患病率为15.6% (P=0.002)，两者 相比具有显著的统计学差异
EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较
代 次
II III IV V
发病年龄(岁)
60.2 6.2 46.3 5.8 23.3 2.9 -
既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系
遗传发生率高于父系遗传，人们逐渐开始 关注线粒体基因(Mitochondrial DNA, mtDNA)在原发性高血压发病中的作用
mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中13
种蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的产生 中起着重要的作用
mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经
原发性高血压研究的新进展 线粒体基因突变在原发性高血压 发生发展中的作用
王士雯 院士
原发性高血压(essential hypertension, EH)是常见
的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、 危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类 死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关
心肌肥厚
脑出血
美国辛辛那提大学医学院人类遗传学实验室
管敏鑫 教授
阜外医院心血管内科
刘丽 博士
谢 谢！
所有EH患者和志愿者！
解放军总医院老年心血管病研究所
王士雯 教授 赵玉生 教授 卢才义 教授 朱海燕 博士 李宗斌 博士 刘昱圻 博士 李 泱 王 琳 李帼英 高玉玲 张 艳 郑小琴 教授 硕士 硕士 护士长 护士长 护师 朱庆磊 文 毅 朱 梅 王 浩 陈 瑞 刘默晗 副研究员 硕士 博士 博士 主管技师 主管技师