肾脏疾病中医证候动物模型的研究进展

冉青珍等例利用产后大鼠分别施加劳倦（强迫 游泳直到疲劳）、受寒（游泳后不予保温措施）、气滞 （夹尾至痛）等因素建立肾虚血瘀模型。造模大鼠出 现被毛蓬松、硬、凌乱，拱背少动，扎堆怕冷，大便稀 溏等，尾部自尖至根出现不同程度皮下瘀紫或青斑， 眼球转为黯红，后肢多见行动艰难迟缓等表现，与临 床肾虚血瘀表现相符。
综上所述。目前关于肾脏疾病中医证候动物模 型的研究主要集中在肾阳虚、肾阴虚、血瘀证以及湿 热证几方面。其中对肾阳虚和肾阴虚动物模型的研 究比较广泛，认识也比较深刻。但是在确定建模成功 与否的客观评判指标上仍然存在不少问题。到目前 为止，上述动物模型还没有客观的“金标准”，多是通 过一些相关指标（如血浆ｃＡＭＰ下降、ｃＧＭＰ升高、 ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ降低为公认的阳虚证的特异性病理变 化之一。而血清Ｅ２升高、Ｔ３含量降低是肾阴虚的特 异性指标）或经典方剂疗效来佐证。因此，深入研究 肾脏疾病的中医证候动物模型．将有助于中医药治 疗肾脏疾病的机理探讨和指导临床实践。
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显好转，也可以佐证造模的成功。 此外在一些文献中还有肾上腺切除法Ｉｓ］、甲状腺
切除法１２１、去势法【８，９１等手术造模方法，此类方法对动 物造成了比较大的刨伤。造模动物不容易存活，难度 较大。且与临床肾阳虚实际情况相差甚远，因此使用 比较少。在一些文献中还报道雷公藤多甙灌服法［ｉｏｌ、 性激素应用法【“】等病理造模方法。
’国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．３０５００６８７）；上海市教育委员会重点 学科（第五期，Ｊ５０３０１） 作者单位：２０１２０３．上海中医药大学科技实验中心 ’通讯作者：张悦。Ｔｅｌ：０２１－５１３２２３９ｌ，ＥｍａｉＬ＇ｙｕｅｚｈａｎｇ＿ｓｈａｎｇｈａｉ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍｅｎ
前列腺、肾上腺组织形态变化：放免法检测大鼠睾 酮、雌二醇的改变情况。结果发现腺嘌呤制作的ＳＤ 大鼠肾阳虚证动物模型睾丸萎缩。精曲小管退化变 性，精囊萎缩，前列腺体明显萎缩甚至消失，肾上腺 皮质变薄，以束状带萎缩明显，睾酮水平偏低，这些 变化较氢化可的松诱导组明显。认为腺嘌呤诱导的 肾阳虚证ＳＤ大鼠模型在形态学与性腺指标方面更 符合中医肾阳虚形态学表现。
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·文献综述·
肾脏疾病中医证候动物模型的研究进展
郝艳鹏 张悦
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【关键词】肾脏疾病；证候动物模型；造模方法；文献综述
中医理论认为，肾为先天之本，十二经之根，肾 阴肾阳为人一身之元阴、元阳。肾的阴阳亏损，会引 起其他脏器的生理功能异常；反之．其他脏器的病变 日久也可引起肾的阴阳亏损，即所谓“久病及肾”。传 统中医理论对肾脏疾病已形成了一套完整的辨证论 治体系。留下许多宝贵的治疗经验和具有独特疗效 的经典方药。当前，在中医理论指导下运用现代的实 验方法建立相应的中医证候动物模型．已成为研究 中医药治疗肾脏疾病机理的主要途径。本文仅就当 前常用的证候动物模型的造模方法做一综述。 １肾阳虚证动物模型
《血证论》中阐述了瘀血与水肿产生的关系：“瘀 血化水．也发水肿，是血病而兼水也。”肾脏各种疾病 的发生与瘀血有密切的关系．瘀血内阻是肾炎尤其 是慢性肾炎贯穿病程始终的病机。遗憾的是，目前关 于肾虚血瘀的动物模型的研究报道较少。 ４肾炎湿热证动物模型
近年来湿热证在肾病发生发展过程中的重要性 逐渐被认识，湿热伤肾是肾炎病机的一个基本环节， 且往往贯穿病程的始终，每使病情迁延难愈。清热利 湿不仅有利于肾炎病情的稳定，还有保护肾功能的 作用。临床医家也已经进行了大量的实验，从现代医 学多角度阐释湿热伤肾的发病特点。目前关于肾炎 湿热证的动物实验研究报道较少。
目前越来越多的人提倡用传统中医理论的病 因学为指导来建立肾阳虚模型。如过劳伤肾【１２】、恐 伤肾Ｉｔ３］、他病及肾嗍、老年肾虚等模型已经有相关研 究报道。这类模型被认为更符合中医传统理论疾病 的因果关系，也更符合中医药的研究目的【－５１。 ２肾阴虚证动物模型
中医学认为，肾阴为命门之水，滋养五脏六腑之 阴。肾阴不足，则阴不制阳，机体可出现一系列阴虚 内热的表现。与肾阳虚证动物模型的研究相比。肾阴 虚证动物模型的研究不是很广泛。相关报道少于肾 阳虚者。
邵命海等【４】用腺嘌呤诱导ＳＤ大鼠肾阳虚模型 并从肾主生殖的角度与氢化可的松诱导的肾阳虚模 型进行比较。其方法为对氢化可的松低、中、高剂量 组分别予肌肉注射氢化可的松０．５ ｍｓ／１００ ｇ，２ ｍｓ／ １００ ｇ，５ ｍｇ／１００ ｇ．共２周；腺嘌呤组予２％腺嘌呤 混悬液２ ｍＬ灌胃４周。观察模型大鼠睾丸、精囊、
除上述模型外பைடு நூலகம்文献中还可见到短期内使用糖
皮质激素造模法１２ｎ、下丘脑损伤肾阴虚证模型１２２１等。 ３肾虚血瘀证动物模型
中医理论认为肾脏病的血瘀是发病机理的重 要环节，瘀血是发病后的病理产物，现代病理学的 研究表明各种肾脏疾病的病理组织学改变和病理 过程也是符合中医血瘀的理论观念的。这些研究为 运用活血化瘀药物治疗肾脏疾病提供了客观依据。 目前已有学者开始利用相应的动物模型来阐释其 作用机理。
欧阳轶强等１６１用他巴唑建立ＳＤ大鼠肾阳虚模 型。分别以高剂量组３０ ｍｓ／（ｋｇ·ｗ）、中剂量组２０ ｍｇ／（ｋｇ·ｗ）、低剂量组１０ ｍｇ／（ｋｇ·Ｗ），连续灌喂ＳＤ 大鼠１５天，观察模型的体温、体重变化及血清皮质 醇（ＣＯＲＴ）、三碘甲状腺原氨酸（Ｔ３）、甲状腺素 （Ｔ４）、睾酮（Ｔ）／雌二醇（Ｅ２）等指标，模型下丘脑一垂 体一肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴个轴的变化。认为大 鼠他巴唑模型可以出现明显的体温下降。血清乃、 Ｔ４下降，而对肾上腺轴和性腺轴的干扰不明显，只适 用于甲状腺功能低下的肾阳虚证。
８５．
网 欧阳轶强，邹移海，张薇，等．对大鼠他巴唑肾阳虚证动 物模型下丘脑一垂体一靶腺轴几项指标的考察叨．中医药
学刊，２００６，２４（９）：１６５８一１６６１． 【７】 马威，薛莎，汤学军，等．右归丸对肾阳虚动物模型血液微
量元素含量的影响叨．中国中医药科技，２０００，７（３）：１６８－
１６９．
【８】 陈训华，危剑安，陈燕平，等．补肾方药对去卵巢雌鼠骨质 疏松症防治作用的研究叨．中国骨伤，１９９８，１１（２）：１２＿１５．
王培源等【ｌ研选用体重２５０～３５０ ｇ的白色红目健 康豚鼠，每日肌注醋酸强的松龙注射液５０ ｍｇ／ｋｇ， 共１０天。建立肾阴虚模型。动物在９一１１天相继出现 躁动、易惊、怕人、食量减少、饮水增多、体重增长缓 慢、大便干结等表现。模型组ｃＡＭＰ、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ升 高（Ｐ＜Ｏ．０５，Ｐ＜０．０１），认为本研究建立的豚鼠肾阴 虚模型是成功的。
参考文献 【１】 徐静华，于庆海．北豆根总碱对氢化可的松模型小鼠的
免疫调节作用田．中药药理与临床，１９９８，１４（１）：２４－２５． 【２】 陈小野．实用中医证候动物模型学［Ｍ】．北京：北京医科大
学、中国协和医科大学联合出版社，１９９３：１００—１１７． 【３】 汤晓云，姜云武，方路，等．氢化可的松诱导的几种动物
马威等１７］用羟基脲灌胃法建立日本种雄性大耳 自家兔肾阳虚模型，并用右归丸加以治疗。发现造模 过程中家兔逐渐出现饮食减少、消瘦、毛发失去光 泽、脱毛、体重和皮温明显下降、反应迟钝、倦怠、弓 背等不良反应，动物全血铜、铁、锌等元素含量与造 模前相比均显著降低。用右归丸治疗后以上症状明
万方数据
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肾阳为人之元阳，人体各器官的生命活动均有 赖于肾阳的温煦与推动。肾阳虚即意味着人体生命 活动机能的衰退与减弱。肾阳虚动物模型是目前研 究最早、最广泛的证候模型，其造模方法很多。
２０世纪６０年代．邝广垫教授等就已经建立了 “氢化考的松肾阳虚动物模型”，此法得到后人推崇 与效仿。如徐静华等【ｌ】用２５ ｇ～２７ ｇ昆明种小鼠肌肉 注射，每天２０ ｍｇ，ｌ【ｇ，连续６天，动物出现体重减轻， 反应迟钝，自发活动减少，毛松，失去光泽，易脱落， 喜蜷卧弓背等表现。更多的研究表明刚，该模型主要 通过影响下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴功能，导致动 物对外界环境变化的应激、适应能力下降，而出现一 系列阳虚表现。动物的生命活动减弱、畏寒喜暖的表 现也与肾阳虚的表现一致。
模型【Ｊ】．云南中医中药杂志，２００５，２６（２）：５６—５８． 【４】 邵命海，肖静，王毅兴，等．从“肾主生殖”角度评价腺嘌呤
与氢化可的松诱导的肾阳虚模型叨．上海中医药杂志， ２００８，４２（２）：５７－５９． 【５１ 董兴刚，徐建国，安增梅，等．肾切除加阿霉索诱导“肾阳 虚”动物模型的研制叨．中国医药学报，２００２，１７（２）：８４—
【９】 艾景录，吕爱平，徐世杰，等．性腺功能异常型肾虚痹症 发生机理的实验研究叨．中国中医基础医学杂志， １９９５，１（１）：４２—“．
【ｌＯ］方全，蒋学洲，夏为平，等．康宁口服液治疗雷公藤多甙 所致肾虚不育症大鼠的睾丸形态学研究叨．上海中医药
陈晓阳等ｎ９Ｉ用甲状腺素灌胃、温燥药、激怒法建 立ＳＤ大鼠抑郁症肾阴虚模型。结果温燥药组、甲状 腺素组及激怒组普遍出现活动减少、大便干燥、皮毛 无光泽、易惊怒以及血浆ｃＡＭＰ含量升高，其中甲状 腺素组和激怒组大鼠的血清Ｅ２、Ｅ２，Ｉ．比值显著升高。
廖圣宝等嗍选用１５０～２００ ｇ的Ｗｉｓｔａｒ雄性大 鼠。手术结扎左肾动脉。造成动物神经性肾性高血 压。形成肾阴虚模型．并用滋阴降水的中药治疗验证 此造模成功。
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的病理变化。对于研究肾炎湿热证的发病机理、病变 规律和防治措施均有一定意义。
湿热证在肾病的发生发展中占有非常重要的地 位，目前的临床研究在湿热证的客观化闭以及认识湿 热证的发病特点等方面取得了很大的进展。但是湿 热证的研究很多方面还有不足。尤其是动物模型的 建立方面，还没有科学的、公认的模型。
董兴刚等ＩｓＪ用肾切除加阿霉素注射法诱导肾阳 虚证动物模型。将大鼠先行右肾切除，术后第１周和 第５周时两次注射阿霉素，剂量分别为５ ｍｇ／ｌ【ｇ和３ ｍｇ／ｋｇ．观察１２周后宰杀。结果大鼠日渐消瘦，畏寒 肢冷。蜷缩拱背，精神萎顿，体毛脱落，便溏，浮肿及 腹水。性功能及交配能力低下，肾脏呈“大白肾”。这 种肾阳温煦生化功能不足．水液代谢异常，性交配功 能衰弱证候，与中医理论肾为“先天之本，主一身之 元阳，主生长发育衰老，主骨藏精，主生殖，司水液， 合三焦”比较贴切，因此认为是一种符合中医理论肾 阳虚证的动物模型。
王德秀等ｆ１６】用甲状腺素和利血平建立肾阴虚 小鼠模型。并观察六味地黄汤对模型鼠下丘脑一垂 体一肾上腺（ＨＰＡ）轴的调节作用。选用ＮＨ种小鼠， 体质量（２０ｙ＿２）ｇ，雌雄各半，各组给予甲状腺素１５０ ｍｇ 和利血平ｌ ｍｇ／Ｋｇ灌胃，每日１次，连续７天。结果 模型组ＡＣＴＨ、ＣｏｒＴ、ＣＲＨ水平与空白组比较显著 升高（Ｐ＜０．０１），六味地黄汤组可显著降低激素水 平（Ｐ＜Ｏ．０５）。此方法为目前使用较多的肾阴虚动 物模型造模法旧。
杨霓芝等［２３１在ＳＤ大鼠慢性肾炎模型的基础上． 加建大鼠“气虚血瘀证模型”。其方法为在大鼠慢性 肾炎实验第２周。对模型大鼠进行游泳疲劳试验，连 续２周。结果显示，模型组大鼠出现明显的系膜区 ＩｓＧ沉积及肾小球内细胞数的增多与体积的增大． 表现出典型的系膜增生。与对照组比较差异有显著 意义：造模后大鼠出现精神不振、摄食减少、生长迟 缓等气虚证候，以及尿纤维蛋白降解产物的增多与 血液流变学中的全血黏度的升高。认为大鼠慢性肾 炎气虚血瘀证模型制造成功。
熊宁宁等嘲通过反复小剂量注射牛血清白蛋白 造成家兔系膜增殖型肾炎，认为该模型所表现的血 循环免疫复合物增高及肾小球系膜细胞增殖，是湿 热滞留伤肾的表现。而红细胞免疫复合物花环率升 高，是机体对湿热滞留的防御性反应，反映了湿热证
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