氢化可的松的制备工艺

环氧化物
CH3 CO O
HO
环氧化物
O
环氧黄体酮
⑵ 工艺过程 1)环氧化反应
将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内， 通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液， T≤30℃，加毕，降温到22±2℃，逐渐加入 过氧化氢，控制T≤30℃以下，加毕，保温 反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。 环氧物中间体(9-9) 熔点在184℃以上，即
际操作中常
加入少量吡 啶。
上溴开环反应:将含量56%的氢溴酸预冷 到15℃，加入环氧黄体酮 , T不超过2426℃，加毕，反应1.5h，将反应物倾入 水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性 和无溴离子，得16β-溴-17α-羟基黄体 酮。 催化氢化反应:使其溶于乙醇中，加入
HAC及镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空
产工艺原理及过程为反应终点。静置，析出，得熔点184℃～
190℃。
2) Oppenauer氧化反应:用焦亚硫酸中和反 应液到pH7～8,加热至沸，减压回收甲醇， 用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性， 甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清 为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄 清。 加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流 1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，
产工艺原理及过程和过氧化钠的形成，引起爆炸，但温度低
于22℃会使反应时间延长。
3.17α-羟基黄体CO O
HBr
产工艺原理及过程 O
16α-17α-环氧黄体酮
CH3
CO OH Br
Ni
O 16β-溴-17α-羟基黄体酮
CH3
CO OH
O 17α-羟基黄体酮
⑵ 工艺过程
为防止△4(5) 的碳-碳双键 和C3羰基的 还原，在实
气。然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的压
产工艺原理及过程 力下通入氢气，于34-36℃滴加乙酸铵-
吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止
通氢气，加热到65-58℃保温15min，过
滤，滤液减压浓缩回收乙醇,冷却，加水
⑶ 反应条件及影响因素 1） 上溴反应中，对氢溴酸中游离溴的含量应 加以限制，一般应＜0.5%，否则在环氧黄体酮 的△4(5)的双键发生加成反应。 2）脱溴反应中生成的HBr对催化剂镍具有毒化 作用会阻碍反应进行。应加入适量乙酸铵，一 方面可中和HBr，另一方面可与乙酸形成缓冲 对体系，达到调节反应液的pH值的目的，以维 持反应体系相对稳定。 3）脱溴反应是一个气-固-液三相反应。须加
⑶ 反应条件及影响因素 氧化是放热反应，反应物料需冷却到＜5℃;投 入氧化剂后罐内T可上升到90～100℃，如继续
产工艺原理及过升程温会出现溢料
2.16α-17α-环氧黄体酮的制备
工艺原理:
CH3 CO
H2O2
CH3 CO O
产工艺原理及过程
AcO
HO
双烯醇酮醋酸酯
CH3 CO O
Oppenauer
产工艺原理及过保温程反应20min，加热到90～95℃ ，常压蒸馏回
收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷 却后，加水稀释。
3)精制:用环己烷提取，分出水层;有机萃取液 减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带 尽环己烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗 涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯(9-8)精品，熔点 165℃以上，收率55%～57%。
药理作用
氢化可的松为糖皮质激素
00 药物，临床上用作肾上腺 1 皮质功能减退症及垂体功
能减退症的替代治疗 也可用于治疗过敏性和
00 炎症性疾病，也有保钠 2 排钾作用主要用于抢救
危重中毒性感染。
全合成需要30 多步化学反应， 工艺工程复杂， 总收率太低， 无工业化生产 价值。
采用半合成方法， 即从天然产物中 获取含有上述甾 体基本骨架的化 合物为原料，再 经化学方法进行 结构改造而得
CO
OO 裂解、氧化、水解
产工艺原理及过程 HO
薯芋皂素
AcO
双烯醇酮醋酸酯
⑵ 工艺过程 1)醋酸酯(Ⅰ)合成:将薯芋皂素、醋酐、HAC投反 应罐内，后抽真空排除空气。当加热至125℃时， 开压缩空气使罐内P=3.9x105～4.9×105Pa, T=195～200℃。关压力阀，反应50min反应毕， 冷却 2)双酮化合物(Ⅱ)合成:加入HAC，用冰盐水冷至 ＜5℃，投入预先配制的氧化剂(由铬酸、乙酸钠 和水组成)，反应罐内急剧升温，在60～70℃下
1.Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮3-醋酸酯的制备 2.16α-17α-环氧黄体酮的制备 3.17α-羟基黄体酮的制备 4.△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20二酮的制备 生产工艺原理及过5程.氢化可的松的制备
1.Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇20-酮-3-醋酸酯的制备
工艺原理：
CH3
结构，除将C-3羟基转化为酮基，使C-5, 6双
键位移至C-4C,5H位2O外H ，需引入3个特定的羟基
即11, 17,
HO
21-C位O羟HO 基。
O 氢化可的松
主要阐述的路线以薯芋皂素为起
始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯
环氧化得到中间体后，再经沃氏 氧化(Oppenauer 氧化)得到 16α,17α-环氧黄体酮。由 16α,17α-环氧黄体酮合成氢化可 的松。
氢化可的松的生产工 艺研究
组员：蒙、任、廖、宋、申、 制作人：宋
生命科学与工程学
概述
合成路线
生产工艺原
理及过程
原辅料制备
污染物治理
概述
HO
CH2OH
CO OH
O
氢化可的松
氢化可的松 （Hydrocortisone) 化学名称：11β，17α，21三羟基孕甾-4-烯-3，20-二 酮，又名皮质醇，为白色或 几乎白色的结晶性粉末，无 臭，初无味，随后有持续性 苦味，遇光渐变质。熔点 217～220℃，熔融时同时分 解，不溶于水，几乎不溶于 乙醚，微溶于氯仿，能溶于
产工艺原理及过程通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热
滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。 干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗 粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，
⑶ 反应条件及影响因素 过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆 炸; 反应必须始终在足够的氮气下进行,避免 接触空气。 另一方面，应严格控制反应温度不能超过 30℃，否则会导致过氧化氢(双氧水)分解
合 成 路 线
OO
薯芋皂素
HO
OO
HO
H
H
剑麻皂素
O OO
HO H
番麻皂素
HO
豆甾醇
HO
常见胆原甾醇料的 选择
薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知需
除去薯芋皂素中的E环(四氢呋喃环)、F环(四
氢吡喃环)，而薯芋皂素经开环裂解去掉E, F
环后，即能获得理想的关键中间体—孕甾双
烯醇酮醋酸酯。
从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学