医学甲状腺癌分子靶向治疗
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不及正常甲状腺细胞，故放射性碘或硒化物甲 状腺扫描检查时若出现甲状腺冷结节区(cold nodule)，应怀疑甲状癌的可能性。 超声波检查： 可分辨甲状腺是囊肿或实质肿 瘤，一般前者癌病变机会较低。 X光检查：食道钡剂X光检查，如出现气管狭窄、 缺损、移位或甲状腺边缘不规则，或出现微小 钙化均应怀疑甲状腺癌的可能。
另外，
甲状腺髓样癌(MTC): 来自滤泡旁细胞(C细 胞)，约占所有甲状腺癌的3%。组织学上呈 “未分化”状态，但其生物特征则与未分化 癌不同。恶性程度中等，较早出现淋巴结转 移，且可通过血液转移到肺部。
甲状腺癌的临床表现
发病初期多无明显症状，只是在甲状腺组织 内出现一质硬而高低不平的肿块。肿块逐渐 增大，吞咽时肿块上下移动度减低。
RAS基因突变、PIK3CA基因突变及扩增、PTEN基因缺
失等遗传改变均能激活该通路（表１和图１) 。
一些受体酪氨酸激酶(RTK)的过度表达 ，包括EGFR, PDGFR, VEGFR, KIT及c-MET等，也能激活MAPK和 PI3K/Akt信号通路。
表１. 甲状腺肿瘤中一些重要的遗传变异
表观遗传学
表观遗传学(epigenetic)：在基因的DNA序列没有 发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化, 并最终导致表型的改变。
表观遗传修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染 色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码 RNA调控等,任何一方面的异常都可能导致疾病 （如癌症等)。
甲ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ腺癌的治疗靶点
异常激活的RAS→RAF →MEK →ERK1/2(MAPK)信号通
路在PTC发生发展中起到了重要的作用。其中BRAF基 因突变是导致该通路激活的主要因素，此外，RAS基
因突变及RET/PTC重排也能激活MAPK信号通路（表１ 和图１)。
异常激活的PI3K/AKT信号通路也在甲状腺肿瘤发生发 展中发挥了重要的作用，特别是在FTC和ATC中。其中
甲状腺功能试验：除极少数（广泛转移性滤 泡癌）会出现甲状腺功能亢进症外，一般甲 状腺癌的甲状腺功能检查大都正常，故其对 甲状腺癌的诊断并没有太大价值。
细针穿刺结合肿瘤细胞学检查：这是最简便 的诊断方法，利用细针穿刺肿瘤，吸取肿瘤 细胞并置于玻璃片上，经染色后在显微镜下 观察细胞形态，即可得到初步诊断。除了细 胞抹片检查外，尚可作甲状腺活体切片病理 检查以确定诊断及分类。目前，结合一些重
TP53突变 ？
图2. 甲状腺癌可能的发病机制
一些甲状腺癌病人对放射性碘治疗不敏感 或完全失去吸收能力，这与一些甲状腺特 异基因的表达缺失密切相关，主要包括
NIS、TSHR、Tg、TPO等。研究发现，这些
基因的缺失与MAPK信号通路有一定的相关 性。此外，表观遗传机制在其中发挥了更 为重要的作用。由于表观遗传修饰是可逆 的，因此针对表观遗传机制的一些小分子 药物对于治疗这类疾病十分重要，如组蛋 白去乙酰化酶抑制剂(SAHA)等。
XL281:为口服RAF激酶小分子抑制剂，目前正处于甲 状腺癌I期临床研究阶段。研究结果表明，该药物能 很好地稳定患者的病情。
滤泡状甲状腺癌(FTC): 约占所有甲状腺癌的
15%，多见于中年人。此型发展较迅速，属中度恶 性，主要转移途径是经血液到达肺和骨。
未分化甲状腺癌(ATC): 约占所有甲状腺癌的
2%，多见于老年人。此型发展迅速，属高度恶性， 死亡率极高。发病早期即可发生局部淋巴结转移， 或侵犯喉返神经、气管或食管，并常经血液转移至 肺、骨等处。
对于极恶性的未分化癌或由于骨转移导致剧痛的 甲状腺癌，由于其对放射性碘反应不良或全无反 应，可尝试用体外放射线治疗来破坏、杀伤癌组 织，以减缓癌细胞的生长及减轻痛楚。
尽管多数甲状腺癌病人可通过 手术治愈，但对晚期甲状腺癌，特 别是未分化甲状腺癌(ATC)，仍缺少 有效的治疗方法。目前，一些分子 靶向药物正在进行治疗甲状腺癌的 临床试验，并显示出良好的前景。
晚期常压迫喉返神经、气管、食管，产生声 嘶、呼吸困难或吞咽困难；如压迫颈交感神 经节，可产生Horner综合征。
局部转移常在颈部，出现硬而固定的淋巴结； 远处转移多见于扁骨（如颅骨、椎骨、盆骨） 和肺。
甲状腺癌的诊断
物理检查 ：甲状腺触诊及颈部淋巴结检视。 核子医学检查：因甲状腺癌细胞积聚碘的能力
甲状腺癌分 子靶向治疗
甲状腺癌的发病率在世界范围内 呈上升趋势，近十年来发病人数急剧 增加。如今成为常见的恶性肿瘤之一， 约占全身恶性肿瘤的1%，为头颈部恶 性肿瘤发病率的首位。
绝大多数甲状腺癌都来自甲状腺滤泡细胞，主 要包括：
乳头状甲状腺癌(PTC): 约占所有甲状腺癌的
80%，多见于年轻人，常为女性。此型生长缓慢， 属低度恶性，转移常在颈部淋巴结。
研究较多是DNA异常甲基化与组蛋白修饰（包括乙 酰化和甲基化等)，一般DNA过度甲基化与组蛋白 去乙酰化或甲基化导致染色质压缩程度较高，不 利于DNA转录，致使基因表达沉默。
表观遗传修饰是可逆的,这就为治疗人类疾病提供 了乐观的前景。
分子靶向治疗药物
XL184: 为口服c-MET、VEGFR1/2、RET及KIT小分子抑 制剂，目前正处于甲状腺髓样癌Ⅲ期临床研究阶段。 I期临床研究表明，12位患者(55％)达到部分缓解， 总的部分缓解率及无进展存活率为69%。
图１. 甲状腺肿瘤中几个重要的信号通路
根据遗传学数据，可以得出一个简单的模型来描 述甲状腺癌可能的发病机制(图2)。该模型表明， 在ATC中MAPK和PI3K/AKT信号通路同时异常激活， 因此同时阻断这两个信号通路对于治疗该肿瘤至
关重要(Clin Cancer Res. 2007;13:1161-70 )。
要的分子标记物，如BRAF、RAS、PIK3CA基因
突变或RET/PTC重排等，可协助甲状腺癌的诊 断。
甲状腺癌的治疗
各型甲状腺癌的恶性程度与转移途径有所不同， 故治疗原则也各异。首选为手术治疗。
由于分化良好型甲状腺癌细胞（特别是PTC和FTC） 其生长受到TSH的刺激，因此这些患者在手术及 放射性碘治疗后，均应给予甲状腺激素治疗。
另外，
甲状腺髓样癌(MTC): 来自滤泡旁细胞(C细 胞)，约占所有甲状腺癌的3%。组织学上呈 “未分化”状态，但其生物特征则与未分化 癌不同。恶性程度中等，较早出现淋巴结转 移，且可通过血液转移到肺部。
甲状腺癌的临床表现
发病初期多无明显症状，只是在甲状腺组织 内出现一质硬而高低不平的肿块。肿块逐渐 增大，吞咽时肿块上下移动度减低。
RAS基因突变、PIK3CA基因突变及扩增、PTEN基因缺
失等遗传改变均能激活该通路（表１和图１) 。
一些受体酪氨酸激酶(RTK)的过度表达 ，包括EGFR, PDGFR, VEGFR, KIT及c-MET等，也能激活MAPK和 PI3K/Akt信号通路。
表１. 甲状腺肿瘤中一些重要的遗传变异
表观遗传学
表观遗传学(epigenetic)：在基因的DNA序列没有 发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化, 并最终导致表型的改变。
表观遗传修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染 色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码 RNA调控等,任何一方面的异常都可能导致疾病 （如癌症等)。
甲ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ腺癌的治疗靶点
异常激活的RAS→RAF →MEK →ERK1/2(MAPK)信号通
路在PTC发生发展中起到了重要的作用。其中BRAF基 因突变是导致该通路激活的主要因素，此外，RAS基
因突变及RET/PTC重排也能激活MAPK信号通路（表１ 和图１)。
异常激活的PI3K/AKT信号通路也在甲状腺肿瘤发生发 展中发挥了重要的作用，特别是在FTC和ATC中。其中
甲状腺功能试验：除极少数（广泛转移性滤 泡癌）会出现甲状腺功能亢进症外，一般甲 状腺癌的甲状腺功能检查大都正常，故其对 甲状腺癌的诊断并没有太大价值。
细针穿刺结合肿瘤细胞学检查：这是最简便 的诊断方法，利用细针穿刺肿瘤，吸取肿瘤 细胞并置于玻璃片上，经染色后在显微镜下 观察细胞形态，即可得到初步诊断。除了细 胞抹片检查外，尚可作甲状腺活体切片病理 检查以确定诊断及分类。目前，结合一些重
TP53突变 ？
图2. 甲状腺癌可能的发病机制
一些甲状腺癌病人对放射性碘治疗不敏感 或完全失去吸收能力，这与一些甲状腺特 异基因的表达缺失密切相关，主要包括
NIS、TSHR、Tg、TPO等。研究发现，这些
基因的缺失与MAPK信号通路有一定的相关 性。此外，表观遗传机制在其中发挥了更 为重要的作用。由于表观遗传修饰是可逆 的，因此针对表观遗传机制的一些小分子 药物对于治疗这类疾病十分重要，如组蛋 白去乙酰化酶抑制剂(SAHA)等。
XL281:为口服RAF激酶小分子抑制剂，目前正处于甲 状腺癌I期临床研究阶段。研究结果表明，该药物能 很好地稳定患者的病情。
滤泡状甲状腺癌(FTC): 约占所有甲状腺癌的
15%，多见于中年人。此型发展较迅速，属中度恶 性，主要转移途径是经血液到达肺和骨。
未分化甲状腺癌(ATC): 约占所有甲状腺癌的
2%，多见于老年人。此型发展迅速，属高度恶性， 死亡率极高。发病早期即可发生局部淋巴结转移， 或侵犯喉返神经、气管或食管，并常经血液转移至 肺、骨等处。
对于极恶性的未分化癌或由于骨转移导致剧痛的 甲状腺癌，由于其对放射性碘反应不良或全无反 应，可尝试用体外放射线治疗来破坏、杀伤癌组 织，以减缓癌细胞的生长及减轻痛楚。
尽管多数甲状腺癌病人可通过 手术治愈，但对晚期甲状腺癌，特 别是未分化甲状腺癌(ATC)，仍缺少 有效的治疗方法。目前，一些分子 靶向药物正在进行治疗甲状腺癌的 临床试验，并显示出良好的前景。
晚期常压迫喉返神经、气管、食管，产生声 嘶、呼吸困难或吞咽困难；如压迫颈交感神 经节，可产生Horner综合征。
局部转移常在颈部，出现硬而固定的淋巴结； 远处转移多见于扁骨（如颅骨、椎骨、盆骨） 和肺。
甲状腺癌的诊断
物理检查 ：甲状腺触诊及颈部淋巴结检视。 核子医学检查：因甲状腺癌细胞积聚碘的能力
甲状腺癌分 子靶向治疗
甲状腺癌的发病率在世界范围内 呈上升趋势，近十年来发病人数急剧 增加。如今成为常见的恶性肿瘤之一， 约占全身恶性肿瘤的1%，为头颈部恶 性肿瘤发病率的首位。
绝大多数甲状腺癌都来自甲状腺滤泡细胞，主 要包括：
乳头状甲状腺癌(PTC): 约占所有甲状腺癌的
80%，多见于年轻人，常为女性。此型生长缓慢， 属低度恶性，转移常在颈部淋巴结。
研究较多是DNA异常甲基化与组蛋白修饰（包括乙 酰化和甲基化等)，一般DNA过度甲基化与组蛋白 去乙酰化或甲基化导致染色质压缩程度较高，不 利于DNA转录，致使基因表达沉默。
表观遗传修饰是可逆的,这就为治疗人类疾病提供 了乐观的前景。
分子靶向治疗药物
XL184: 为口服c-MET、VEGFR1/2、RET及KIT小分子抑 制剂，目前正处于甲状腺髓样癌Ⅲ期临床研究阶段。 I期临床研究表明，12位患者(55％)达到部分缓解， 总的部分缓解率及无进展存活率为69%。
图１. 甲状腺肿瘤中几个重要的信号通路
根据遗传学数据，可以得出一个简单的模型来描 述甲状腺癌可能的发病机制(图2)。该模型表明， 在ATC中MAPK和PI3K/AKT信号通路同时异常激活， 因此同时阻断这两个信号通路对于治疗该肿瘤至
关重要(Clin Cancer Res. 2007;13:1161-70 )。
要的分子标记物，如BRAF、RAS、PIK3CA基因
突变或RET/PTC重排等，可协助甲状腺癌的诊 断。
甲状腺癌的治疗
各型甲状腺癌的恶性程度与转移途径有所不同， 故治疗原则也各异。首选为手术治疗。
由于分化良好型甲状腺癌细胞（特别是PTC和FTC） 其生长受到TSH的刺激，因此这些患者在手术及 放射性碘治疗后，均应给予甲状腺激素治疗。