恶性肿瘤淋巴管生成与转移的研究进展

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编辑　袁天峰
·综述·　文章编号:1000-2790(2007)05-0479-02
恶性肿瘤淋巴管生成与转移的研究进展
张海娥1,庄建基2,杨　帆3　(井冈山学院:1医学院病理
学教研室,2附属医院超声科,江西吉安343000,3江西大光
山煤矿职工医院,江西安福343200)
收稿日期: 2006-11-09;　接受日期: 2006-12-28
作者简介:张海娥.本科,教授. Te:l (0796)8830378　Emai:l zhang-
haie321@ 163. com
【摘　要】淋巴道转移是肿瘤转移的重要途径,也是判断预后
的重要依据.随着淋巴管生成因子及许多淋巴管特异性标记
物的发现,肿瘤新生淋巴管调控与淋巴道转移机制研究得以
深入开展.大量的研究发现,恶性肿瘤和瘤周组织内存在新
生的淋巴管,新生的淋巴管密度和淋巴管标记物的表达强度
均与淋巴结转移密切相关.这为揭示恶性肿瘤淋巴道转移机
制和开发淋巴管靶向治疗提供了重要的研究途径.现就近年
来肿瘤淋巴管生成与转移的研究进展作一综述.
【关键词】肿瘤;淋巴管;淋巴转移
【中图号】R73. 37 【文献标识码】B
0　引言
恶性肿瘤的快速生长有赖于充足的血液供应,而其远处
转移是通过血液和淋巴液.因此,对肿瘤微脉管系统的生成
及其与肿瘤的生物学行为的研究一直倍受关注,其中对肿瘤
血管生成的研究起步较早,并取得了很多成果,但对肿瘤淋巴
管生成的研究进展相对缓慢,缺乏可靠的淋巴管内皮标记物
是其中重要原因.近年来,随着组织胚胎的深入研究,一些淋
巴管特异性标记物陆续被发现,才使这一领域得以开展.
1　淋巴管内皮标记物
1. 1　血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)　VEGFR-3是第
一个被验证的淋巴管标记物.它是一种酪氨酸激酶受体.由
人类白血病细胞系和人胎盘克隆而来,其配体血管内皮生长
因子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子-D(VEGF-D)是淋巴管
内皮生长的重要调节因子.在胚胎早期,VEGFR-3存在于部
分血管内皮细胞,VEGFR-3缺失的小鼠因原始血管丛发育异
常及大血管缺陷在妊娠中死亡.到发育晚期,VEGFR-3富集
并仅存在淋巴管.研究发现VEGFR-3主要表达于正常成人组
织和胚胎的淋巴管内皮细胞,

但在肿瘤血管、视网膜上皮细
胞、肌上皮细胞中也有表达,因而其特异性不明显[1].在某些
病理状态下,VEGFR-3能被重新激活而发挥促血管生成活性.
VEGF-C,VEGF-D的过度表达或VEGF-C的特异性突变能诱
导转基因鼠淋巴管网的增生.经VEGF-C转染的人类雌激素
依赖的乳腺癌细胞株MCF-7-VEGF-C种植于裸鼠,用抗VEG-
FR-3的mAb对肿瘤淋巴管进行免疫组化标记,发现VEGF-C
的过度表达刺激肿瘤淋巴管生成并诱导瘤细胞向局部淋巴结
转移[2].研究发现,VEGF-C和VEGF-D均可与其受体VEG-
FR-3结合,特异性地促进新生淋巴管形成[3].除VEGF-C和
VEGF-D外,其他生长因子在淋巴管生成中亦起着一定的作
用.胰岛素样生长因子( IGF)也可直接诱导淋巴内皮细胞增
殖、迁移,此过程不依赖于VEGFR-3通路,而由IGF特异性受
体介导[4].值得一提的是肿瘤相关的炎症细胞如巨噬细胞,
也能表达VEGF-C和VEGF-D,可能在肿瘤淋巴管生成中具有
重要作用[5].
1. 2　Podoplanin　为一种Mr43 000的膜蛋白,因最初发现表
达在肾小球足突细胞而得名.起控制足细胞形成的作用.先
前认为它只表达于小淋巴管内皮,目前研究显示皮肤某些血
管内皮细胞也可表达Podoplanin,但其他器官和组织的血管内
皮未发现其表达.因此,认为该蛋白是目前较理想的淋巴管
标记物[6].
1. 3　淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1(LYVE-1)　LYVE-1
是位于淋巴管内皮细胞上的含有322个氨基酸残基的膜蛋
白.与CD44糖蛋白同源,均匀分布于淋巴管内外腔面,可与
细胞外基质的葡萄糖胺聚糖透明质酸结合,具有从组织摄取
透明质酸盐并转运至淋巴液的作用.多数研究显示LYVE-1
仅特异性地表达于肿瘤相关淋巴管内皮和肝血窦内皮细胞.
曾一度认为其是淋巴管特异性的标记物,但近期发现,肿瘤内
约有10%的LYVE-1阳性脉管是血管[7].
2　淋巴管生成的分子调节
研究表明,VEGF-C和VEGF-D是目前公认的主要淋巴管
生成因子.在转基因鼠和其他体外模型已证实其主要通过
VEGFR-3信号途径诱导淋巴管生成.最近Karkkainen等[8]发
现,完全缺乏VEGF-C的鼠在出生前即死亡,而VEGF-C呈不
同形式缺陷的鼠出生后常产生腹腔乳糜液聚集,提示VEGF-C
的单一功能不全即可影响淋巴管的发育. VEGF-C和VEGF-D
最初为一种前脯氨酸多肽产物,经过蛋白水解处理可提高其
与VEGFR-3的亲和力,主要呈现诱导淋巴管生成作用. Pa-
poutsi等[9]对C6胶质瘤及10AS胰腺癌细胞的研究表明,后
者表达较高的VEGF-C并能诱导淋巴管向肿瘤内部呈现放射
状生长,提示充足数量和质量的淋巴管生成因子对肿瘤淋巴
479第四军医大学学报(J FourthMilMedUniv)2007, 28(5)　http: //journa.l fmmu. edu. cn管的生长是非常重要的.以上研究表明,VEGF-C既可产生于
癌

细胞,又可产生于基质细胞,并通过自分泌或旁分泌模式发
挥作用,当其产生的量达一定程度时,即可诱导淋巴管生成,
并介导癌细胞的淋巴道转移.
3　肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移
研究均证实,癌细胞局部淋巴结播散为诸多实体肿瘤进
展的一种早期事件,而淋巴管又是癌播散的主要途径.大量
研究表明,肿瘤的新生淋巴管主要表现为瘤周和瘤内两部分.
Skobe等[10]应用基因转染方法,使乳腺癌细胞表达VEGF-C,
然后将其接种于裸鼠,结果证实,在转VEGF-C基因鼠肿瘤
中,可见许多小淋巴管分布于肿瘤组织中,而对照鼠肿瘤中则
只见淋巴管仅深入肿瘤约2 mm,前者淋巴管密度大约是后者
的4. 6倍,VEGFR-3的表达也相应增多,并且这种增生的淋巴
管中常包含肿瘤细胞.应用免疫荧光染色方法也证实,表达
VEGF-C的肿瘤发生淋巴结转移的机会较对照组增加了60%
以上,说明VEGF-C可促进肿瘤的局部淋巴结转移. Shields
等[11]对原发性头颈部鳞癌和黑色素瘤研究发现这些肿瘤内
的确存在淋巴管.采用淋巴管特异标记物LYVE-1对口腔癌
染色显示,肿瘤组织中含有高密度LYVE-1阳性淋巴管,并与
局部淋巴结转移相关.采用Podoplanin作为淋巴管标记物对
人体乳腺癌染色也显示淋巴管生成与淋巴结转移显著相关,
提示瘤组织内及瘤周可能具有新生淋巴管,并与淋巴结转移
相关. Kitadai等[12]用实时定量PCR ( real-time quantitative
PCR)方法检测了39例胃癌活检组织中VEGF-C, VEGF-D,
VEGFR-3, Podoplanin的mRNA表达水平,并Podoplanin免疫
组化标记LVD ( lymphatic vessel density),结果显示,VEGF-C,
VEGFR-3和Podoplanin mRNA在淋巴结转移阳性组高表达,
均与胃癌淋巴结转移密切相关, LVD ( CD34-/Podoplanin+)
也与淋巴结转移密切相关,因此,在胃癌活检组织中定量检测
VEGF-C, VEGFR-3, Podoplanin的mRNA水平对预测胃癌淋
巴结转移具有重要的临床价值. Shida等[13]最近利用RT-PCR
方法对临床胃癌组织研究分析,发现VEGF-C mRNA的高表
达与淋巴结转移呈正相关,并认为VEGF-C表达是临床评价
胃癌淋巴侵袭、扩散指标之一,提示不良预后.
临床上常见到不同类型的肿瘤呈现不同的远处器官播散
形式,提示不同肿瘤的转移灶形成也许存在一种导向过程.
一些研究显示淋巴管内皮细胞可通过分泌趋化因子吸引肿瘤
细胞,从而主动促进肿瘤淋巴管转移.目前发现次级淋巴样
趋化因子(SLC/CCL21)高表达于淋巴结、微静脉特定的内皮
细胞和T细胞丰富区,也表达于多种器官的淋巴管内皮.
总之,人体某些肿瘤可形成新生淋巴管,而肿瘤相关淋巴
管对淋巴结转移是必须的.采用动物模型,通过阻断VEGFR-
3信号可抑制淋巴管生成,或通过中和趋化因子(如SLC/
CCL21)可抑制癌细胞的淋巴结

转移.目前肿瘤的淋巴结转移
机制尚不十分清楚,也不可能只通过VEGFR-3信号系统这单
一途径,还可能与肿瘤血管生成一样涉及多种调节机制.抗
肿瘤血管生成被认为是当前最具有前途的肿瘤治疗方法之
一,且已进入临床试用阶段,而淋巴管作为肿瘤常见的早期转
移途径之一,随着对肿瘤淋巴管生成及转移的深入研究及其
机制的逐渐明了,期待抗淋巴管生成能为肿瘤的治疗带来新
的希望.
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