注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考

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注射剂中不溶性微粒相关研究现状及思考

付文焕王斌施孝金

（复旦大学附属华山医院药剂科上海 200040）

摘要目的：分析注射剂中不溶性微粒的现状及控制措施，确保安全用药。方法：分析近年有关注射剂中不溶性微粒的相关国家标准和研究文献，探讨各环节可行的有效防范措施。结果：通过严格执行国家标准，控制注射剂生产、配置和使用的各个环节，推广精密输液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。结论：加强用药指导、提升相关标准、规范和改进输注器材可有效减少注射剂中不溶性微粒的危害。

关键词不溶性微粒注射剂预防措施

中图分类号：R944.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2012)21-0029-04

The current situation and thinking of the research

on the insoluble particle matters in injections

FU Wen-huan, WANG Bin, SHI Xiao-jin

（Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

ABSTRACT Objective: To analyze the current situation and control measures of the insoluble particle matters in injections to ensure the safe medication. Methods: The literatures and related national standards about the insoluble particles in injections in recent years were analyzed to explore the feasible and effective measures in all aspects. Results: Strict implementation of the national standards, control of all aspects in production, configuration, use and promotion of precision infusion and other measures can effectively prevent the hazards of the insoluble particles in injections. Conclusion: Strengthening the medication guidance, enhancing the relevant standards, standardizing and improving the infusion equipment can effectively reduce the hazards of the insoluble particles in injections.

KEY WORDS insoluble particles; injection; preventive measure

注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，粒径在1～50 μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。20世纪30年代起研究人员开始认识到不溶性微粒的危害，并于60、70年代间对此开展了大量的实验及临床研究，随后不溶性微粒控制被纳入注射剂质量标准，且其检测方法得到不断改进。现在，有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种与不溶性微粒有关的不良反应都会引起医护人员的重视。本文着重分析和探讨对注射剂中不溶性微粒的研究现状及防控措施。

1 研究现状

1.1 注射剂过度输注和不合理配伍

与其他剂型相比，起效迅速是注射剂的最大特点。也正因为这样，注射剂给了患者“起效快”、“好药”的印象，成为其被过度使用的重要推手。有数据显示，2009年我国医院共用掉104亿瓶输液，相当于13亿人每人每年输注了8瓶输液，远高于国际上人年均2.5～3.3瓶输液的水平。这个数字在药学人员的眼中尤其觉得触目惊心。有报道称，发达国家注射剂的使用率仅占0.12%～5.00%，而国内北京地区几家三级甲等医院的注射剂使用率达10％左右，农村有些地方甚至75.6％的处方含有注射用药[1]。临床上如此普遍地使用甚至滥用注射剂的背后存在着巨大的安全隐患，其中输液反应是危害性最大、最令人担忧的后果。有人分析了某医院输液反应的发生原因，结果显示注射剂中不溶性微粒超标是第一大原因，占总研究病例的37.5%[2]。

此外，注射剂的配伍不合理除会导致发生化学反应外，还可能引起pH和溶解度变化，由此产生大量的不溶性微粒。尤其是中药注射剂，由于其成分复杂，故在与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象，

医 药 论 坛

主要原因包括配伍后pH发生了变化和稀释对助溶剂或稳定剂产生了影响，从而使药品的溶解度改变，导致药品分解或沉淀；阳离子药品与阴离子药品配伍使药物的有效成分发生变化；药物的溶解状态或溶胶状态被破坏等。因此，中药注射剂与其他药品配伍不当不仅无法提高疗效，而且还可能使药效降低甚至毒性增加，由此引发药品不良反应。

1.2 涉及注射剂中不溶性微粒的国家标准

注射剂中的不溶性微粒来源于其生产和使用过程，而目前在药品生产和使用的管理方面对此两环节均有相应的规范和制度来保证药品的安全。例如，生产过程中的GMP、《中国药典》对注射剂的检测标准、国家标准化管理委员会关于一次性输液器的国家标准等都对控制不溶性微粒的危害起着重要作用。

1.2.1 注射剂中不溶性微粒检测的质量标准

对注射剂中不溶性微粒的检测标准及方法，《中国药典》已从最初的仅通过目视法检查澄明度发展到目前使用两种方法检测并限定粒径≥10和25 μm的微粒数（表1）[3]，且其2010年版中还增加了对供生产注射用的无菌原料药的微粒检查项目。换言之，随着人们对不溶性微粒造成的危害的认识不断深入，《中国药典》对注射剂中微粒的控制也越来越严格。

不过，在《中国药典》对注射剂中不溶性微粒检测的规定中有两点必须予于注意：

1）《中国药典》对注射剂中微粒的控制仅限于粒径≥10和25 μm的微粒数，对粒径＜10 μm的微粒则未作规定。

实际上，人体最小的毛细血管内径仅有4～7 μm，婴、幼儿的毛细血管更细，只有粒径在2 μm以下的微粒才可能通过肾交换被排出体外，而粒径为2～10 μm的微粒无法被排出。微粒进入体内造成危害的部位一般多在肺、脑、肾、眼等处，较大的微粒会直接造成局部循环障碍、引起血管栓塞或导致肉芽肿，且有短期内可见的特点，而粒径为2～10 μm的微粒则可能造成潜伏性的更大危害。

已有多项研究表明，粒径＞10 μm的微粒只占注射剂中微粒的极小部分。崔嵘等[4]测定了36种注射剂中的不溶性微粒粒径，发现粒径1～10 μm微粒占总微粒数的98.11%，而中药注射剂和无菌粉末中的这一比例更高。另有研究发现，甲硝唑无菌粉末溶解后粒径2～5 μm微粒占总微粒数的99％左右，粒径在10 μm以上的仅占1％不到。

2）《中国药典》仅对注射剂成品进行微粒控制，而未对注射剂使用过程中的复溶（复配）及稀释后的输液作出相似规定。

绝大多数注射剂在使用时都需要复配或稀释，而复配在操作环境、操作方法和配伍输液等方面均与药典对注射剂中不溶性微粒的检测过程不同，是注射剂在使用过程中引入或形成不溶性微粒的关键环节。有关研究表明，在输液中添加药物、尤其是粉针剂和中草药制剂后会产生明显数量的微粒[5]。对甲硝唑注射剂进行的质量评价显示，注射用甲硝唑无菌粉末复配液中的小粒径微粒数大量增加，其原因可能包括注射用无菌粉末溶解不全、输液pH的影响和复配过程中的不适操作等[6]。

常有注射剂成品的不溶性微粒检测合格、但在复配后的输液中却微粒数大幅增加甚至超出药典限定标准的情况[7]，尤其是中药注射剂此类情况的发生率更高。鉴于此，已有学者建议在药典中增加对人体同样有较大危害的粒径2～10 μm微粒进行限量控制的规定，并增加对注射剂复配后混合溶液中微粒的限定[8]。

1.2.2 输液器的国家标准

输液器是防止微粒进入人体的重要环节，尤其是在终端过滤器出现后，输液器更已成为防止微粒进入人体的重要屏障。在国内，协和医院于1979年首次在输液过程中使用终端过滤器。国内1986年开始生产一次性过滤器，目前输液器的国家标准已与国际标准基本一致。这些标准要求，一次性输液器中的空气过滤器对空气中粒径0.5 μm以上微粒的滤过率应不小于90%、药液过滤器使用直径（20±1）μm的胶乳粒子混悬液进行滤过率试验的滤过率应不小于80%。

值得探讨的是，国家标准中对输液器上的药液过滤器的规定是否过宽？如前所述，在注射剂使用过程中的复配或稀释环节会引入微粒且为数不少，而终端过滤器是防止这类微粒进入人体的最后一道屏障。注射剂复配后的输液中的微粒粒径绝大多数＜10 μm，药典也要求控制注射液中粒径≥10 μm的微粒数，而药液过滤器仅截留粒径＞20 μm的微粒，难以满足安全输液的需求。

目前国内一次性输液器的药液过滤器孔径多在15 μm左右。实验研究显示，不同厂家生产的输液器的过滤效果存在较大差异，质量好的输液器可使粒径＞10 μm 的微粒数大大减少且同时还能减少粒径2～5 μm的微粒数，而质量差的输液器对各种粒径的微粒均无截留作用。此外，同一厂家生产的不同批号的输液器对微粒的截留效果也不尽相同[9,10]。药监部门对输液器的质量监督检

表1 《中国药典》2010年版对注射剂中不溶性微粒的检查标准

检测方法注射剂容

积（ml）

粒径

≥10 μm微粒

粒径

≥25 μm微粒

光阻法≥10025粒/ml3粒/ml

＜100 6 000粒/供试品600粒/供试品

显微计 数法≥10012粒/ml2粒/ml

＜100 3 000粒/供试品300粒/供试品