拟胆碱和抗胆碱药物lsj

第一节

拟胆碱药
根据作用机制不同，拟胆碱药可分为以 下两种类型: 胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体 胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解
一、胆碱受体激动剂
(Cholinoreceptor Agonists)
乙酰胆碱对M受体和N受体都有
激动作用，但乙酰胆碱本身不能 做为药物。因为 （1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受 体无选择性，导致产生副作用； （2）乙酰胆碱为季铵化合物，不 易通过生物膜，因而生物利用度 极低；
+

乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部 位相结合，羰基碳原子与受体的酯解部位 相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重 要的作用。 临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造 而得到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆 碱 (Carbachol）、 氯 贝 胆 碱 （ Bethanechol Chloride）、 氯 醋 甲 胆 碱 （ Methacholine Chloride）等。
匹鲁卡品
CH 2CH 3 H 2 O/NaOH CH2 CH 3 O O N 毛果芸香碱 差向异构化 O O N 异毛果芸香碱 CH 3 N O ONa OH CH 3 N N
毛果芸香酸钠 CH 2 CH 3 CH 3 N
3. 烟碱样作用拟胆碱药
烟碱从烟草浸出液中提取，可兴
奋N受体，包括N1受体和N2受体， 一般出现先兴奋后抑制的双相作 用。 由于烟碱作用广泛且复杂，故无 临床实用价值，用作受体研究的 工具药。
N(CH3)3
+
.
Cl-
氯醋甲胆碱
氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的季铵氮原子 的 β 位引入甲基而得，具有选择性的 M 受体激动作用，而且不易被胆碱酯酶水 解; 其 S 构型异构体的作用与乙酰胆碱相当， 而 R 构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的 1/240，临床用于治疗青光眼。

毛果云香碱（Pilocarpine）
引 言
乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）是绝大 多数传出神经纤维的递质。 乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰 基转移酶的催化下合成，一旦合成，由 胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小 囊泡内。

O
CH 3COCH 2CH 2N(CH 3)3 乙酰胆碱
+
当神经冲动到达神经末梢，引起递质释 放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的胆碱 能受体（cholinergic receptor）， 也称乙 酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）, 或称胆碱受体（cholinoceptor） 结合，使之激动而产生效应。 释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄 取，另一小部分很快地被乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase, AChE）水解为胆 碱和乙酸而灭活。
是
从芸香科植物毛果芸香 (Pilocarpus Jaborandi) 的叶子中 分离出的一种生物碱，也可用合 成法制得。 结构中有两个手性碳原子，具有 旋光性。 CH CH
2 3
O O
CH3 N N
.HNO3
CH 2CH 3 O O CH3 N N
.HNO3
毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡品）
（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，
在体内易被酯酶水解而失活。
因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆
碱为先导化合物设计开发出的合成 药物，性质较稳定，而且对受体有 较高的选择性。
乙酰胆碱分子是由三部分组成： 1. 乙酰氧基部分、 2. 亚乙基桥部分 3. 三甲铵基阳离子部分
O
CH 3COCH 2CH 2N(CH 3)3 乙酰胆碱
O H2N O
N(CH3)3
+
.
Cl-
氯贝胆碱
氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂，几 乎没有N样作用。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高， 对心血管系统几无影响， 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴 留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功 能异常。 不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。
Leabharlann Baidu
O H3C O
为天然产物，是M1受体的部分激动 剂和弱的M2受体拮抗剂。 。 临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治 疗原发性青光眼。
不稳定性：
五元内酯环上的两个取代基处于顺
式构型，空间位阻较大，不甚稳定， 在加热或碱中温热时可迅速发生差 向异构化，生成无活性的异毛果云 香碱，尤其在稀 NaOH 溶液中，可 被水解开环，生成无活性的毛果云 香碱钠而溶解。

已确认M受体有5个亚型
。 M受体广泛分布于中枢和周围神经 系统，它在调节副交感神经系统靶 器官的功能中起着关键性的作用。

拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作 用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴 奋性低下引起的疾病。 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和 胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活 性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相 互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过 度兴奋所造成的疾病。
二、胆碱受体激动剂的构效关系
Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists
卡巴胆碱
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药 ——M受体激动剂。


除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）、氯醋甲胆碱（Methacholine Chloride）、氧特莫林（Oxotremorine，氧化 震颤素）和毛果芸香碱等。 它们只有M样作用而无N样作用，但对M受体 亚型无选择性作用。

胆碱受体分类：
乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的不 同，分为两类：一类对毒蕈碱Muscarine较 为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体 （muscarinic acetylcholine receptor, mAChR），即M受体； 另一类对烟碱Nicotine较为敏感，称为烟碱 乙酰胆碱受体（nicotinic acetyl-choline receptor, nAChR），即N受体。

1. 完全拟胆碱药



完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既 能作用于M受体，也作用于N受体。 卡巴胆碱（Carbachol Chloride）又名氯化 氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很强， 对平滑肌作用强。 临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。
O H2N O + N(CH 3) 3 . Cl