伊曲康唑—潜力巨大的广谱抗真菌药物

伊曲康唑——潜力巨大的广谱抗真菌药物

真菌感染包括浅部感染和深部感染。浅部感染包括皮肤表面感染、皮肤癣和皮下组织感染，主要由秕糠马拉癣菌、皮肤丝状菌、卡氏枝孢霉等引起;深部感染是指侵袭深部组织、内脏及全身的感染，以隐球菌感染较常见。近年来，由于AIDS、肿瘤、器官移植、慢性消耗性疾病等，导致机体免疫力低下，长期、大量抗生素的滥用引起菌群失调，使得条件致病性真菌感染人数剧增，常见有假丝酵母菌、曲霉菌、卡氏肺孢子菌等感染。

抗真菌药物按结构分类为：

1、用于真菌膜上麦角甾醇的药物，如制霉菌素A1、匹马霉素、两性霉素B、哈霉素和曲古霉素等；

2、麦角甾醇生物合成抑制剂，如：唑类抗真菌药物；

3、麦角甾醇生物合成抑制剂，如：烯丙胺类的萘替芬、特比萘芬和布替萘芬；

4、不影响膜上麦角甾醇的药物，如：非多烯类抗生素灰黄霉素、癣可宁。

其中1、3、4类的抗真菌药由于品种少，原剂型毒副作用大，新剂型价格又比较贵等因素限制了其广泛使用。而唑类抗真菌药发展迅猛，尤其是三唑类抗真菌药物，优势较大，主要体现在(1)抗真菌谱拓宽。(2)血将半衰期长，药动学性质良好，在体液中分布和代谢快。(3)可有效蓄积。(4)适应症广泛，即可用于浅部真菌感染，也可用于深部真菌感染。在2005年唑类抗真菌药销售金额占抗真菌药总销售金额的87.99%，可见一斑。

唑类抗真菌药为人工合成药物，可分为咪唑类和三唑类。其抗菌谱较广，抗菌机制与抑制真菌细胞色素P450依赖性羊毛甾醇-14a-去甲基化酶，从而抑制羊毛甾醇转化成麦角甾醇，导致真菌细胞膜上麦角甾醇的缺失。麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分，在维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要作用。麦角甾醇的缺失破坏了真菌细胞的完整性从而导致细胞死亡。而这类药物对真菌细胞色素P450酶的选择性要高于各种哺乳动物。唑类抗真菌药发展较快，有些多年来应用的药物已逐渐被新药替代。现应用较多的抗真菌药物是三唑类抗真菌药。

下面简要了解一下唑类抗真菌药的品种及上市信息：20世纪70年代开发的咪唑类抗真菌药，如咪康唑和益康唑等主要是外用治疗皮肤及妇科真菌感染。80年代初开发的酮康唑是对唑类药物结构改造的重大突破，抗菌谱广，可外用，可口服，是首个用于治疗深部真菌感染的唑类药物，主治念珠菌、皮肤癣菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌等真菌感染，但对曲霉菌无效，且具肝毒性。氟康唑于1988年上市，虽然水溶性好、口服吸收快、生物利用度高，但抗菌谱较窄，对曲霉菌无效。80年代后用三唑环取代咪唑环开发的伊曲康唑，对曲霉菌引起的深部感染有效，且不良反应小，可口服也可静脉给药，1999年上市的伏立康唑药动学性质良好，抗菌谱广，对曲霉菌和新型隐球菌均有效，且活性更强。

伊曲康唑的三唑环上存在一个很大的疏水性游离键，决定了它强大的药效和作用的选择范围。动物药代动力学研究显示，伊曲康唑具有更高的分布容积、更长的排泄半衰期和更稳定的组织浓度，组织药物浓度与血浆药物浓度的比值在肺为3∶1，肝为10∶1，在脂肪则超过25∶1，在富含有机物的体液，如痰、支气管分泌物甚至脓液中药物浓度亦较高。

伊曲康唑的口服剂型主要用于浅部真菌感染的治疗，具体如：

妇科：外阴阴道念珠菌病。

皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。

系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）、组织胞浆菌病、孢子丝菌病（包括隐球菌性脑膜炎）、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。

而注射剂型则用于深部真菌感染的治疗。

近十几年的临床应用还在不断的出现一些新的发现和新的观点。如有甲真菌病的治疗的深入研究；伊曲康唑间歇疗法的研究表明间歇疗法不仅高效，而且总用药量也低于持续疗法，减少了治疗费用；进一步的研究表明伊曲康唑肝脏毒性和血液系统副作用小；在儿童、老年患者、糖尿病患者和ＨＩＶ感染者都可以安全有效地应用。

伊曲康唑已被列为国家基本药物，其销售在学术推广的促进下稳步前行，牢牢控制了一定的市场份额。如表1所示伊曲康唑销售金额在这3年中均列第2位，但所占份额由16.69%增长到25.59%。

表1 2003年~2005年唑类抗真菌药品销售金额排名前10位

伊曲康唑作为一个有发展潜力的抗真菌药，其市场利润空间还很宽广。随着药物学术的进一步推广以及营销手段的不断展开，它将会占有全身用抗真菌药市场更多的份额。

目前，国内外已经上市生产的伊曲康唑剂型主要有胶囊和注射液，我公司采用了分散片的形式，主要是由于分散片遇水迅速崩解形成均匀粘性混悬液，具有吸收快、生物利用度高、服用方便等优点。生物利用度优于胶囊剂，而与口服液相当；而便携性及价格则优于口服液。

我们相信“金立爽”伊曲康唑分散片必将成为抗真菌药市场里一颗冉冉升起的新星。