Fleischner：CT偶发性肺结节处理原则（全文翻译）

Fleischner：CT偶发性肺结节处理原则（全文翻译）
背景
2005年，Fleischner学会发布了肺实性结节的处理指南；2013年进行修改，增加了亚实性结节的处理。

本次修改后的指南包括多处重要的修正，反映了目前处理肺结节的谨慎，这将有助于放射科和临床医生、及患者有更大自主权去根据个体风险因素和选择进行调整。

本指南代表Fleischner学会的共识，同样，指南体现了由胸部放射学，肺科学，外科学，病理学和其他专科学家组成的国际多学科合作组的共识。

Advances in Knowledge
对实性结节，增大了常规随访结节大小的最小临界值，减少了稳定结节的推荐随访检查次数
对亚实性结节，推荐延长首次随访前的时间间隔，延长总随访时间为5年
概述
基于国家肺癌筛查研究（NLST）、荷兰-勒芬-肺癌筛查研究（NELSON），国际早期肺癌行动计划（iELCAP），泛加拿大肺癌早期检测研究（PanCan）及大不列颠哥伦比亚癌症办事处（BCCA）的肿瘤筛查研究，上述研究结果均支持对小结节采取更保守的处理，对筛查程序应有明确的专家共识指导来使受检者得悉潜在的风险以及持续监测的必要性。

然而，CT发现的偶发肺结节则代表不同的人群，他们需要更灵活的临床管理路径。

以下推荐规范适用于35岁以上成年人CT偶然发现的肺结节。

推荐随访结节大小的最小临界值，是基于评估该结节为肺癌风险为1%或更高。

本临界值的应用最终需根据社会和经济等多种因素来决定，此外，基于应用这些推荐意见的技术层面我们也提供了一些总体原则。

Implications for Patient Care
本指南应用于偶然发现的肺部结节，可根据特殊的推荐规则处理
本指南不适用于年龄＜35岁的年轻人、免疫功能不全或癌症患者
肺癌的筛查，建议结合美国放射学会（ACR）肺部影像报告和数据系统（Lung-RADS）指南
以下推荐意见，均基于美国胸科医师学院在临床指南里推荐的证据分级并按等级排序，且根据多学科共识及对文献的系统回顾，对每一项的推荐意见根据其基本原理见表1，Fleischner学会2017年成人偶发肺结节的处理指南。

一般建议
推荐成人行胸部CT检查，以连续薄层（≤1.5mm，1.0mm为典型层厚）进行重建和归档，以便能准确地反映肺结节的特征及其测量，建议常规进行冠状位和矢状位的重建和归档（推荐1A级）。

使用厚层因增加了容积均值，显著妨碍了小结节特征的精确显示，如涉及部分实性的形态学改变，以及脂肪或钙化，将会影响到对结节
的处理决策；冠状位和矢状位的重建有助于鉴别结节与疤痕（图1-4）。

图1 （a）肺窗（b）纵隔窗：1mm层厚CT显示一边界光滑的实性结节、内含有脂肪和钙化，符合错构瘤（箭头处），不建议进一步CT随访
图2 a.CT成像显示边缘光滑的实性结节、中央钙化，为典型的已经愈合的肉芽肿（箭头处），不建议进一步CT随访；b.CT成像显示边缘光滑的实性结节、内有层状钙化，为典型的已经愈合的肉芽肿（箭头处），不建议进一步CT随访
图3 a.5mm层厚CT显示左下叶一纯磨玻璃结节（箭头处）；b.同一部位和平面的1mm层厚CT揭示该病灶为部分实性结节，内含囊性成分（箭头处）
图4 a.横断面1mm层厚CT显示靠近水平裂的一个结节样密影（箭头处）；b.CT冠状位重建显示该密影为一良性的线状疤痕或淋巴组织（箭头处）
随访肺结节的胸部CT应使用低剂量检查（推荐1A级）。

降低剂量的技术很多，如剂量调整、迭代重建算法均可以应用。

每次随访使用相同的扫描技术非常重要，这样才能减少每次扫描之间的差异，层厚和重建滤波是最重要的参数。

采用技术手段减少辐射剂量尤其重要，这可以允许频密地使用LDCT进行随访。

本指南推荐根据个体的体质调节曝光参数，如一般体型患者（高170cm，重70kg）扫描时，容积CT剂量指数（或CTDIvol）不超过3mGy，与ACR推荐的每次CT筛查量一致。

手工测量的结节大小必须基于病灶长短轴直径的平均值，这两个数值必须在同层面的横断位、冠状位、或矢状位重建图像中获得。

无论哪一个图像显示病灶的最大值，就须用该图像进行测量。

应该使用电子卡尺或半自动测量法进行测量，数值记录为最接近的毫米整数（推荐1C级）。

尽管几项筛查研究使用横断层面的结节最大径来评估结节的大小，而iELCAP则使用长短轴直径在肺窗测量。

用于判断恶性的预测模型的研究结果是，平均直径优于横断层面最大径。

因此，2005年起Fleischner学会就已推荐使用平均值。

对于超过10mm的大结节和团块，一般同时记录长轴和短轴大小为恰当，长轴大小用于估计肺癌的T分期、并作为肿瘤对治疗反应的一项评价依据。

测量值应该四舍五入至最接近的毫米数。

不推荐测量值记录到小数点后毫米数，因为这样做意味着需要更高的精确度但临床上难以做到。

本指南中的临界值大小（＜6mm）是对应近似测量值5mm或＜5mm。

容积测量可以使用自动或半自动替代手工划线测量，较之于手工测量，它们具有更好的可重复性。

容积测量以100和250mm3为临界值，而非用于线性测量的6和8mm临界值。

然而容积测定实际上依赖特殊的应用软件，鉴于此，以容积测量来判断结节的生长时，应该使用同一版本的软件。

而对结节测量的进一步详细推荐及意见，包括技术的深入讨论和观察因素等，将在Fleischner学会另外的白皮书上发表，目前已在准备中。

患者先前的影像资料无论在何时取得，均应对比翻阅用来判断结节是否增大或是稳定（推荐1A级）。

对比分析时，应包括能够获得的最早的CT资料以及尽可能多的近期资料。

注意扫描技术是否不同，如历史资料为厚层扫描，会导致比较分析不太准确，尤其对小结节而言。

可见，常规的连续薄层重建和归档十分重要。

对肺实性结节的推荐意见
单个实性非钙化结节
低风险人群＜6mm（5mm或更小）的实性结节，无需常规随访（推荐1C级）。

目前，在临床低风险因素下小结节与肺癌可能性之间缺乏直接证据。

然而通过对列入肺癌筛查项目的对象进行观察，大量证据显示当前吸烟者或最近戒烟者处于肺癌风险。

在美国，从不吸烟者或年轻患者的实性结节肺癌风险较低，与嗜烟者比，其相对风险约为0.15。

在高危人群中，假设＜6mm的实性结节平均肺癌风险小于1%，那么我们推测临床低危人群其患肺癌风险更低。

该建议与本指南把肺癌风险低于1%的结节剔除出常规CT随访的建议一致。

临床高风险人群＜6mm的实性结节无需全部常规随访。

若结节虽＜6mm，但形态可疑、位于上叶，或两项均符合者，应确保在第12个月时CT随访（推荐2A级）。

基于多项筛查得到的研究数据，本指南把实性结节常规随访的临界值提高到6mm，提示即使在高危人群中＜6mm的结节、患肺癌的风险小于1%。

另一方面，形态学可疑、位于上叶，或两项均符合者，其肺癌的风险率增加至1%-5%。

因此，应根据患者伴随疾病及个人意愿，考虑在第12个月进行CT随访。

而这种情况下，不推荐更早期的随访。

经验表明，这样的小结节即使为恶性，在12个月内罕有进展；而短期随访检查显示其无明显变化反而会误导其为良性。

此外，有些情况下可缩短随访时间，如部分患者因首次扫描时技术未达标，则应短期随访以获得高质量的基线检查资料，以供后续的随访对比；另有一些患者，需短期随访才可消除其心理顾虑。

临床低风险人群发现6-8mm孤立的非钙化实性结节，推荐根据病灶大小、形态和患者意愿，在6-12个月时进行第一次随访（推荐1C 级）。

在多数情况下，随访一次就足够了。

如果病灶形态出现可疑征象，或不能断定其是否稳定，6-12个月后需再作一次CT随访。

这类结节恶性的风险十分低，并非所有实性结节需要遵循传统的2年随访；2年随访的建议是基于早期厚层CT扫描研究或胸片而得出，当时尚不知晓实性和亚实性结节的重要区别。

尽管文献报道某些实性肺癌生长十分缓慢，倍增时间＞700天，花2年时间亦不能清楚辨认，这些报道同样也是基于对厚层CT扫描影
像的分析及对截屏图像的评估。

据近年来的研究结果，确信结节稳定2年，诊断为良性是可靠的，针对不同的观察对象，结合风险因素、结节形态，以及准确的测量等来改变随访周期的长短更为合适。

因此，对边缘清楚的具有良性形态表现的实性结节，如果能精确测量并的确稳定者，本指南推荐在12-18个月之间作选择性的非连续的随访。

对亚实性结节，推荐对其进行更长时间的长期随访。

对高风险人群6-8mm的孤立实性非钙化结节，推荐在6-12个月间进行首次随访，在18-24个月时再次随访(推荐1B级）。

该推荐意见是基于估计这种大小的结节恶性的平均风险约为0.5%-2.0%，并从众多筛查研究的结果推导而来；如PanCan，BCCA，及NELSON等研究。

再次强调，准确的随访间隔应该根据个体风险因素和个人意愿来进行调整。

有些患者的结节不确定是否稳定生长时，需进一步的监测。

但无论如何，两次随访检查对绝大多数结节来讲已经足够。

直径大于8mm的孤立性实性非钙化结节，应建议3个月随访，同时结合正电子放射断层（PET）和CT（PET/CT）、获取组织标本，或选择上述方法的组合；须依据病灶的大小、形态、伴随疾病，及其他因素对随访方法进行适当的选择（推荐1A级）。

尽管根据8mm孤立结节的形态学和部位来看，肺癌的平均风险仅约为3%，但对一些特定的患者来说，风险可以明显高于该百分比。

当结节增大、形态变得更清楚，对其处理策略依据结节的表现较大小更为重要（图5-7）。

因此，本指南包括了有创和无创的处理选择。

图5. CT显示胸膜下一三角形的实性结节（箭头处），并有线状影伸向胸膜面，这是典型的肺内淋巴结，这种结节无需CT随访
图6. 横断面扫描1mmCT，左上肺显示一可疑的毛刺状实性结节（箭头处）；外科手术证实为浸润性腺癌
图7. 横断面1mmCT扫描，相隔10个月前后对比，右下肺囊状病灶囊壁进行性增厚，高度怀疑恶性（箭头处），手术证实为浸润性腺癌
测量实性结节的密度（赫氏单位）有助于判断其内是否有钙化或脂肪，这两种成分对诊断有重要的提示。

结节测量应该在非边缘增强滤波图像上进行，这点至关重要，边缘增强滤波图像一般用于肺和骨成像。

在边缘锐利的图像上进行测量可能回得到错误的高密度值，而其他因素，如射束硬化，可以影响测量的准确性。

所有密度测量均应在能获得的最薄的非锐化（以软组织窗为典型）图像系列上完成；放射科医生应该使用小兴趣区（不要测量一个点的值）并应该知道尽管经过常规校准，由不同的扫描仪、不同的滤波和不同的体位所得的图像之间有潜在的不同。

多发实性非钙化性结节
＜6mm的多发实性非钙化性结节，推荐不需常规随访（推荐2B 级）。

这种大小的小结节常在日常的临床工作中碰到，且通常是良性的。

最常见于炎症后遗留的已经愈合的肉芽肿（尤其见于好发特定真菌感染的部位）或肺内淋巴结。

高风险人群可以考虑12个月后，进行CT随访。

（注意：本推荐意见是假定为没有已知或怀疑的原发肿瘤，即没有肺转移的原发病灶。

临床上有感染证据的患者，及免疫功能不全的患者，应考虑活动性感染，短期随访为宜。

）
如至少有一个结节直径达6mm或更大者的多发实性非钙化性结节，推荐约3-6个月随访；之后根据风险因素评估，可选择在18-24个月时进行第二次扫描随访（推荐1B级）。

如出现一个较大或多个可疑结节，应采用针对孤立结节的指南进行处理，如前述。

在这种情况下，转移病灶依然是首先考虑的，尤其是当结节的分布以外周和/或下肺野为主，且结节的大小不等（图8）。

图8. CT显示多发实性结节，大小不等，分布以下肺野为主（箭头处）。

甲状腺癌肺转移
在绝大多数情况下，转移灶在3个月内可以明显地观察到增大。

NELSON研究中一项有关多结节的分析显示，当结节的计数为1到4个，原发性肺癌的风险增加，但结节计数为5个或更多，原发性肺癌的风险降低，绝大多数是原来肉芽肿性感染所致。

优势结节应作为选择处理指南的重点，但是，其他结节在随访时也应该进行监测。

在这里，优势一词是指最可疑的结节，它不一定是最大的。

孤立性肺亚实性结节
孤立性纯磨玻璃结节
＜6mm的纯磨玻璃结节，不推荐常规随访（推荐1B级）。

因为小于6mm的磨玻璃结节非常多见，我们不推荐对每一例患者进行CT 扫描随访。

但是，对大小接近6mm，同时形态可疑，或伴有其他风险因数的亚实性结节病例进行随访（包括纯磨玻璃结节或部分实性结节）。

本条目已经把以前的推荐意见作出一些修改，建议对处于高风险的特殊病例进行2-4年的随访。

该建议反映了来自亚洲人群的数据，提示多达10%的此类结节会增大，且接近1%的结节多年后会进展为肺腺癌。

然而，在所有＜6mm的纯磨玻璃结节患者中的恶变率低于1%，这是选择对大多数这类典型的非浸润性病灶进行保守方案的强烈证据。

对≧6mm的纯磨玻璃结节，推荐在6-12个月进行随访CT扫描，之后每2年随访一次，至满5年（推荐1B级）。

初次随访从旧指南的在3个月后随访变更为6-12个月后，因为更早的随访对这些典型的惰性病灶的结果没有太大影响。

目前，大量文献研究结果显示6mm或更大的纯磨玻璃结节随访5年是安全的，通常经过3-4年即可确诊该结节是否增大，仅有少数病例发展诊断为浸润性癌（图9，10）。

图 9 a：横断1mm CT，右下肺显示一边缘清晰的6mm磨玻璃结节（箭头处）；b：2年后随访病灶稍增大（箭头处），判断因邻近血
管结构的轻微改变，这种轻微改变仅能通过1mm连续薄层扫描发现，符合原位腺癌或微浸润腺癌，推荐继续每年随访一次
图10 a：右中肺1mmCT横断面扫描，显示10mm纯磨玻璃结节（箭头处）；b：15个月后随访，结节的密度有非常轻微的增高；c：25个月后随访，显示结节进展为一更大的部分实性结节；外科切除证实为1A期浸润性鳞屑样生长为主型腺癌
Yankelevitz等在一组大规模研究中，57496例基线CT中发现2392个（非实性）纯磨玻璃结节，73个病灶最后确诊为腺癌。

所有病例的中位治疗时间为19月，其中19例恶性结节实性部分生长的中位时间为25月。

该研究结果进一步支持对这类病灶进行保守观察。

已有数据均证实Ⅰ期病灶的总体生存率为100%。

尽管以上文献证据结果显示支持对纯磨玻璃病灶实施保守策略，但本指南依然推荐应在6个月时作首次随访，尤其是结节具有增大征象的部分人群。

这些征象包括病灶大小，特别是直径＞10mm，及出现空泡征的病例。

需特别注意有些患者对等待12月才随访CT感到不安，这种情况下，可以提前随访，因为这类病灶可能会被吸收或没有变化，能使患者得到安慰（图11）。

再次强调，上述指南并非不允许对个例缩短或延长随访时间和间隔，应结合临床实际需要而适当调整变化。

图11 a：横断面1mmCT显示左上肺一个10mm磨玻璃结节（箭头处）；b：4个月后复查，未经治疗但病灶吸收，符合良性病因，如局灶性感染
孤立性部分实性结节
＜6mm的孤立部分实性结节，不推荐常规随访（推荐1C级）。

临床上，这么小的结节难以可靠地分辨结节内不连续的实性成分，且这类结节的临床处理与同等大小的纯磨玻璃结节一样（参考推荐意见3，如前述）。

≧6mm的孤立部分实性结节，其实性成分直径＜6mm者，推荐3-6个月随访CT，之后每年随访一次、至少满5年。

虽然部分实性结节恶性的可能性很高，结节内实性成分＜6mm者典型地代表原位腺癌或微浸润腺癌，而非浸润腺癌。

此外，部分实性结节可由短暂的感染所致，短期随访可以观察到吸收（图12）。

因此，推荐在3-6个月间至少进行一次CT随访，以判断病灶是否仍存在或已经吸收。

病灶仍存在者，推荐每年随访一次满5年；评价实性部分的稳定性。

随访的终点定为5年似乎有点武断，但对部分实性结节的大小和密度如果经过5年后确定依然不变，那么本指南认为该观察终点应该是合理的。

图12 a：右上肺横断1mmCT显示一6mm部分实性结节，实性部分＜4mm（箭头处）；b：6个月后随访CT显示病灶完全吸收，符合良性病因
孤立性部分实性结节，其实性成分≧6mm应考虑在3-6月短期随访CT，以评价结节是否仍存在。

结节的形态出现特别可疑征象，如边缘分叶或含有囊性成分、实性成分增多，或实性成分＞8mm，推荐PET/CT，活检，或切除（推荐1B级）。

大量研究证据显示，实性成分越多，浸润和转移的风险越高。

实性成分＞5mm可能与病灶的局部浸润相关，这是腺癌新T分期的临界值（图13）。

此外，短期的部分实性结节（编者按：指感染病灶）中也可以出现大量实性成分。

图13 a：右下肺背段1mm薄层CT扫描，显示一高度可疑的部分实性结节（病灶大，磨玻璃实性表现）；b：3个月后随访CT显示实性部分明显增多；经外科手术病理证实为浸润性腺癌。

多发亚实性肺结节
＜6mm多发亚实性结节，必须考虑感染性病因。

若病灶在3-6个月首次随访CT后保持不变，应根据临床实际情况随访约2-4年、以确定其稳定性（推荐1C级）。

对多发亚实性结节，包括＜6mm纯磨玻璃和形态上呈部分实性结节，当诊断不明确、且鉴别诊断包括非肿瘤性病因时，以短期（3-6月）CT随访为宜。

在这个时间范围内，如确认病灶稳定，推荐在2年和4年随访，以确病灶有无增大，以排除非典型腺瘤性增生或原位腺癌。

在多发亚实性结节病灶中，如至少有一个结节≧6mm，处理方案应该基于最可疑的结节而定。

这种情况下，须考虑感染性病因。

若结节在3-6月依然存在，则要考虑多发的原发性腺癌（推荐1C级）。

多发亚实性病灶患者，病灶≧6mm，应以最可疑病灶（未必是最大的病灶）来决定处理方案（图14）。

图14 a：1mm薄层CT显示双上肺多发大小不一的亚实性结节，包括至少一个位于左上肺的高度可疑部分实性结节（结节大，磨玻璃表现及实性形态，箭头处），首次以3-6月随访为宜；b：同次CT检查显示右上肺另一个高度可疑的结节，分叶状、大小10mm的磨玻璃结节（箭头处），该结节同样需要随访；本例的表现可能为多发原发性腺癌
当然，对主病灶做出介入和外科治疗方案时，应把需要治疗的其
他潜在结节加以考虑在内。

此外，可疑结节超过一个时，与孤立性结节相比，前者为肺癌的总体机率增加。

恶性病变的风险因素：总体考虑
结节的大小与形态
如前所述，结节的大小与恶性的风险有明确的关系，且这是影响处理决策的决定性因素。

本指南中，结节进一步分为实性，磨玻璃，和部分实性亚型。

然而，对这些亚型作出区分的标准并未取得完全一致的意见，目前仍然存在争论。

VanRiel等在有经验的胸部放射科医生中用传统的主观标准把结节划分为实性、纯磨玻璃、亚实性结节的一致性进行了测试，结果发现在观察者间和其自身对这些结节进行划分的一致性均显得极不稳定，全部受试放射科医生正确划分为实性结节或亚实性结节病灶仅占所有病例的58%。

尽管如此，受试者对以下问题的看法是一致的，用纵隔窗和锐化滤器观察薄层图像时，某些结节因有些部分变得难以看清而被认为是亚实性的；在这种观察模式下，结节的其他可见部分（非正常血管或支气管结构）则被认为是实性的。

因此，用上述设置来观察CT图像时，代表浸润腺癌早期征象的细小实性或半实性成分会变得模糊不清；而对观察这类结节当前比较赞同的看法是，在肺窗及边缘强化（锐化）滤器的条件下进行主观评估，判断是否有实性成分及实性成分的范围。

长期以来，边缘毛刺征认为是恶性征象；最近研究结果也证实，毛刺为患癌症的风险因素。

目前，毛刺征一般以定性的方式进行界定，即有或无；而决定是否有毛刺的临界值至今尚未明确。

但是，毛刺征作为恶性的风险因素之一，经影像学检出的结节中其优势比（OR）为2.2-2.5。

结节的位置
肺癌多发于上肺叶，尤其好发于右肺。

PanCan的研究结果显示，肺结节位于上叶为风险因子之一，OR为2.0。

腺癌和转移癌趋向分布在外周，而鳞癌则较常见于接近肺门。

小的实性结节位于肺裂周围或
胸膜下时，一般常为肺内淋巴结。

结节的多样性
在NELSON对多发结节患者的研究分析显示，结节总数为1-4个时，原发性肺癌的风险增加；当结节计数为5个或更多时，考虑这些结节绝大多数为之前的肉芽肿性感染性疾病所遗留，患癌风险反而降低。

而PanCan的研究结果表明，与单发结节患癌的风险比较，多发结节的癌症风险降低。

结节的增长率
根据结节的形态学和组织学，肺癌增长率的幅度很大。

本指南推荐随访的间隔，是为了减少在确诊前CT随访的检查次数，同时又能避免肺癌的分期向更晚期进展。

因此，本指南在制定随访推荐意见时必须考虑已检测到结节的潜在增长率，以及是否有能力监测到结节在大小上的细微变化。

虽然电子卡尺线性测量依然是当前的临床标准，但半自动结节容积测定积累的经验提示这种方法对监测结节增长有更高的敏感性。

目前测量结节的容积，其功能稳定、且经过认证的软件尚未广泛使用，本学会预期将来这种监测方法在将来的作用越发重要。

目前，实性肺癌的容积倍增时间已经明确（容积倍增1倍相当于直径增加26%），且大多数实性肺癌的倍增时间在100-400天之间。

亚实性肺癌结节，即相当于原发腺癌，更普遍表现为惰性生长，其平均倍增时间约为3-5年。

因此，对亚实性结节推荐采取首次随访时间的间隔及总随访时间，较实性结节均有所延长。

肺气肿和纤维化
CT影像学表现为肺气肿，是肺癌一个独立风险因子。

NLST一项研究分析显示，CT扫描发现每1000名肺气肿患者，肺癌发生25例；而1000名CT扫描未发现肺气肿者，肺癌发生为7.5例。

此外，Chiles等研究发现，肺气肿显著的慢性阻塞性疾病表型和小叶中央性肺气肿严重程度增加，与患肺癌风险增加有关。

肺纤维化，尤其是特发性肺纤维化，也是一个独立风险因子，单独与肺气肿比较，其风险比（hazard ratio）为4.2。