中枢神经系统药物

课堂活动
配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、 放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？ 不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述 方法进行操作，水中将会含有CO2易与巴比妥类的钠盐反 应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。
课堂活动
根据巴比妥类药物的水解性，讨论: ①该类药物钠盐注射液若发生水解反应，其过程有可能出现 什么现象？ ②水解的最终产物有哪些？ ③提示在其注射剂制备、贮存以及使用方面应注意哪些事项？
氯硝西泮
_
H
_ H _NO2 _Cl
苯二氮卓类
3.理化性质
水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。 弱碱性，可溶于盐酸等强酸。 水解性 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发 生水解开环。但水解开环方式随pH值而变化。 重氮化-偶合反应 本类药物1位没有取代基，其水解 产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位有 取代基的药物区别。
苯二氮卓类
4.构效关系
1,4苯并二氮䓬环为活性必需结构。
在1,4苯并二氮䓬环上的7位引入吸电子原子或基团， 活性增强，活性强弱的一般次序为NO2>CF3>Br>Cl。 1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的 代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。 C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4， 5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产 生抗抑郁作用。
苯二氮卓类
艾司唑仑(Estazolam) 又名舒乐安定。
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通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物。 如将7-位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝 基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有 较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。
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在苯并二氮䓬环1，2位上并合三唑环，增加了这类药 物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强， 用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安 定：镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用为地西泮 的3.5-11.3倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为 有效的镇静、催眠、抗焦虑药。
巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产 生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在4～8之间时， 作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8的化合物 甚至有致惊厥作用。
拓展提高
由于C5位取代基的不同，使得巴比妥类药物起效快 慢和作用时间不同，通常按作用时间可将其分为长效、 中效、短效和超短效4种类型。
硫喷妥
（Thiopental ）
HH33CCCHCH2CH2
O C C
NH C
O
C2H5
C NH
O
CH3
O
CH3CH2CH2CH Cቤተ መጻሕፍቲ ባይዱNH
C
CO
H2C CHCH2 C NH
O
CH3
O
CH3CH2CH2CH
C NH
C
CS
C2H5
C NH
O
主要用途 镇静催眠抗
癫痫 镇静催眠
镇静催眠
静脉麻醉
拓展提高
C5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱和 烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳烃或直 链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。 以硫取代C2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增 强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间短， 临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。
由于该类药物毒副作用比较大，已逐渐被苯并二 氮䓬类代替，目前仅有少数药物在临床使用。
常用的巴比妥类镇静催眠药
类型
药物名称
化学结构
长效
苯巴比妥
（Phenobarbital）
O
C2H5 C NH
C
CO
C NH
O
中效 短短效 超短效
异戊巴比妥
（Amobarbital ）
司可巴比妥
（Secobarbital）
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教学单元九
镇静催眠药
简介
镇静药 （ Sedatives ） 是指使人处于安静或思睡状态的药物， 该类药物往往有抗焦虑作用。 催眠药 （ Hypnotics ） 是指促进和维持近似生理睡眠的药物。
简介
二者均对中枢神经系统有抑制作用，在较小剂量时 起镇静作用，中等剂量引起催眠作用，较大剂量时具有 抗惊厥等作用。
巴比妥类
3.作用与应用
镇静催眠 抗惊厥 抗癫痫 静脉麻醉与麻醉前给药
4.不良反应
后遗效应（宿醉） 耐受性和成瘾性 过敏反应 急性中毒
巴比妥类
5.解救措施
（1）排除毒物
洗胃 导泻 NaHCO3碱化尿液 血液透析法
（2）对症治疗：吸氧，输液，升压药等。
苯二氮卓类
苯二氮卓类为第二代镇静催眠药，临床上几乎取代了 第一代的巴比妥类药物，成为镇静催眠、抗焦虑的首选药。
临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类： 巴比妥类 苯并二氮䓬类 其它类
各类型结构之间有很大差别，无结构的共同特征。
巴比妥类
1.基本结构及分类
61
R1 CONH 2
C
CO
R2 5 CONH
43
巴比妥类药物结构通式
巴比妥类
2.理化性质
难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。 弱酸性。可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇 型呈现弱酸性。酸性小于碳酸。 水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双内酰亚胺结 构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶液不稳定。 与金属离子成盐反应。
1.基本结构
该类药物以1,4苯并二氮䓬环为基本结构，同时连接不同 的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。
苯二氮卓类
2.结构通式
8
7
R3
R1 9 1N 2 O
3 R2
N4
65
6'
1' R4
2'
5'
3'
4'
硝西泮
R1 R2 R3 R4
_H _ H _ NO2 _ H
劳拉西泮 _ H _OH _Cl _ Cl
巴比妥类
O
C2H5 C NH
C
CO
C NH
O
苯巴比妥
HH33CCCHCH2CH2
O C C
NH C
O
C2H5 C NH
O
异戊巴比妥
巴比妥类
CH3 O
CH3 O
CH3CH2CH2CH C NH
CH3CH2CH2CH C NH
C
CO
C
CS
H2C CHCH2 C NH
C2H5 C NH
O
O
司可巴比妥
硫喷妥
其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。 水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或CO2等。 在注射剂配制、使用、贮存中应注意温度、CO2及pH等的影响。
拓展提高
巴比妥类药物的构效关系
巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用的 强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂溶性有关，作用 时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。