生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的临床研究

生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的临床研究

目的对生酮饮食治疗小儿难治性癫癎的疗效及安全性研究。方法选取自2012年8月～2017年3月天津市儿童医院神经内科74例难治性癫痫患儿，使用生酮饮食方案进行治疗。随访治疗3个月时临床发作频率及不良反应。结果65例（88.00%）坚持治疗3个月，其中30例（46.20%）癫痫发作减少>50.00%，11例（16.90%）发作完全缓解。治疗期间的不良反应包括低血糖、腹泻、拒食、高血脂、肾结石等，可自行或经对症治疗后缓解。结论生酮饮食方案治疗小儿难治性癫痫有效且较安全。

Abstract：Objective To study the efficacy and safety of ketogenic diet in the treatment of children with intractable epilepsy.Methods 74 children with refractory epilepsy at the Department of Neurology，Tianjin Children’s Hospital from August 2012 to March 2017 were selected and treated with a ketogenic diet.Clinical seizure frequency and adverse reactions at follow-up treatment for 3 months. Results 65 cases （88.00%）adhered to the treatment for 3 months，among which 30 cases（46.20%）had a >50.00% reduction in seizures and 11 cases（16.90%）had complete remission.Adverse reactions during treatment include hypoglycemia，diarrhea，antifeedant，hyperlipidemia，kidney stones，etc.，which can be relieved after self-treatment or symptomatic treatment.Conclusion The ketogenic diet regimen is effective and safe for the treatment of children with refractory epilepsy.

Key words：Ketogenic diet；Children；Refractory epilepsy

癫痫是常见的小儿神经系统疾病，约20%～30%的癫痫患儿将发展成难治性癫痫[1]。目前难治性癫癇普遍采用国际抗癫痫联盟2010年的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作者[2]。生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、足够蛋白质的饮食方案，机体主要依靠脂肪代谢产生酮体来供应能量。最早由Wilder于1921年报告该方法治疗难治性癫，此后不断有临床及动物实验研究报道，疗效确切。目前全球已有40多个国家开展了生酮饮食治疗，在美国多数癫痫中心均开展了该疗法[3]。选取2012年8月～2017年3月天津市儿童医院神经内科使用生酮饮食治疗74例难治性癫痫患儿，对其治疗效果及安全性进行了临床观察及分析，现分析如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取自2012年8月～2017年3月天津市儿童医院神经内科74例难治性癫痫患儿，本次研究经过医院伦理委员会批准。纳入标准：①符合难治性癫痫定义；②给予两种或两种以上抗癫痫药物正规治疗；③患儿发作无改善；

④年龄>6月；⑤患儿家属知情并签署同意书；排除标准：①脂肪代谢障碍性疾病；②无严重心、肺、血液系统疾病；③肝功能损害、高脂血症、泌尿系结石等。其中男性40例，女性34例，年龄6月～11岁，平均年龄（25.83±19.75）月，

体重7～51 kg，平均体重（13.84±5.56）kg，病程3月～7年，平均病程（14.32±12.45）月。

1.2方法生酮饮食治疗起始阶段均在住院期间进行。治疗前完善血、尿、便常规、肝肾功能、血脂、心电图、泌尿系统B超、血氨及血氨基酸分析。禁食：入院后根据患儿年龄禁食12～24 h，监测生命体征及血糖、血酮，若血糖低于

2.5 mmol/L，予口服50%葡萄糖10～20 ml/次；当血酮达到2 mmol/L时，开始生酮饮食，并予枸橼酸钾及复合维生素制剂。生酮饮食比例为4∶1或3：1。治疗期间根据患儿进食、发作情况及血酮调整饮食比例，培训患儿家长制作生酮饮食食品。

1.3随访坚持生酮饮食情况记录生酮饮食期间患儿不良反应及治疗3月后癫痫发作情况。每月定期复查血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、血酮及泌尿系统B超等。

1.4 疗效评定标准无效：治疗后发作次数减少<50%；有效：减少≥50%；发作完全缓解：减少100%。2结果

74例患儿中65例坚持治疗3个月，9例退出。65例患儿中30例（46.2%）发作减少≥50%，11例（16.9%）完全缓解，24例（36.9%）发作减少<50%。治疗期间61例（82.4%）患儿出现1种或多种不良反应，包括低血糖（54例）、腹泻（38例）、拒食（24例）、高血脂（2例）及肾结石（1例）等。9例退出患儿主要原因为腹泻及拒食，其中2例患儿由于家庭经济原因退出。

3讨论

3.1癫痫为儿童神经系统常见疾病，尽管不断有新抗癫痫药物应用于临床，以及开展手术治疗及迷走神经刺激治疗，仍有约20%～30%的癫痫患儿发展成难治性癫痫。生酮饮食于1921年首次应用于癫痫的治疗。随后，由于苯巴比妥钠等抗癫痫药物的不断问世，生酮饮食的临床应用逐渐减少。上世纪90年代，由于癫痫耐药性病例的增多和药物不良反应的影响，生酮饮食再次显示出对癫痫，特别是难治性癫痫的特殊疗效及较好的安全性。

3.2生酮饮食的作用机制目前生酮饮食治疗难治性癫痫的确切机制尚不完全清楚。许多动物模型实验中乙酰乙酸、丙酮、β-羟丁酸等酮体均表现出了直接的抗惊厥作用[4，5]。研究表明酮体可以通过增加GABA水平及增强抑制性神经传递而改变谷氨酸代谢，使得更多的谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶转变成GABA，增加的GABA合成与释放导致放大的抑制性神经传递[5]。近期一项研究提示生酮饮食可以抑制神经元兴奋性。β-羟丁酸及乙酰乙酸可以通过直接与氯离子竞争结合突触小泡谷氨酸转运体，从而减少突触前谷氨酸的释放。使用钾离子通道阻滞剂4-氨基吡啶可以诱发小鼠惊厥发作，而使用乙酰乙酸可以抑制4-氨基吡啶的作用。另外癫痫发作时线粒体能量代谢紊乱，产生活化氧自由基，而生酮饮食能明显影响这些过程。除了增加能量供应、ATP水平及多种参与线粒体代谢的酶的表达外，生酮饮食还能增加海马区线粒体生物合成，提高还原型谷胱甘肽（GSH）