慢性肾衰竭的发病机制

(四)慢性肾衰竭的发病机制

1.慢性肾衰进展的发生机制关于CRF进展机制的研究，学者们陆续提出了一些学

说，近年来关于某些细胞因子和生长因子在CRF进展中的作用，也有新的认识。

(1)肾单位高滤过:有关研究认为，CRF时残余肾单位肾小球出现高灌注和高滤过

状态是导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失的重要原因之一。由于高由过的存在，可促进系膜细胞增殖和基质增加，导致微动脉瘤的形成、内皮细胞损伤和血小板集聚增强、炎性细胞浸润、系膜细胞凋亡等，因而肾小球硬化不断发展。

(2)肾单位高代谢:CRF时残余肾单位肾小管高代谢状况，是肾小管萎缩、间质纤

维化和肾单位进行性损害的重要原因之一。高代谢所致肾小管氧消耗增加和氧自由基增多，小管内液Fez+的生成和代谢性酸中毒所引起补体旁路途径激活和膜攻击复合物(C5b-9) 5田第十4慢性肾衰竭牛⑨

的形成，均可造成肾小管-间质损伤。

(3)肾组织上皮细胞表型转化的作用2近年研究表明，在某些生长因子〈如TGFρ

或炎症因子的诱导下.肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞(如包曼囊上皮细胞或足突细胞)、肾间质成纤细胞均可转变为肌成纤维细胞(myofibrobJast.MyoF)，在肾间质纤维

化、局灶节段性或球性肾小璋硬化过程中起重要作用。

(4)某些细胞因子-生长肉子的作用z近年研究表明，CRF动物肾组织内某些生保因

子〈如TGF{3、白细胞介索-1、单个核细胞趋化蛋白-1、血管紧张素日、内皮素-1等).均

参与肾小球和小管间质的损伤过程，并在促进细胞外基质增多中起重要作用.例如，CRF

动物宵组织内血管紧张家H显著增多.不仅在增高肾小球内压力、导致高洁、过的过程中起着重要作用，而且可促进肾小球系膜、肾间质的细胞外基质(ECM)增多.某些降解细

胞外基质的蛋白酶如基质金属蛋白酶(MMP)表达的下调，金属蛋白酶组织抑制物

(TIM町、纤榕酶原激活抑制物(PAl-I)等表达上调，在肾小球硬化和肾间质纤维化过程

中也有其重要作用.

(5)其他:有少量研究发现，在多种慢性肾病动物模型中，均发现肾脏固有细胞凋亡

增多与肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化有密切关系.提示细胞凋亡可能C在RF进展

中起某种作用。此外.近年发现，睦固回过多也参与肾小球硬化和间质纤维化的过程。

2.尿毒症症状的发生机制目前-般认为.尿毒症的症状及体内各系统损害的原因.

主要与尿毒症毒素(uremic toxins)的毒性作用有关.同时也与多种体液因子或营养素的

缺乏有关.

(1)尿毒症毒素的作用t据报告.尿毒症患者体液内约有200多种物质的浓度高于正

常.但可能具有尿毒症毒性作用的物质约有30余种。尿毒症毒素可分为小分子仙1W< 500)、中分子(MW500~5000)和大分子(MW>5000)三类。。小分子毒性物质以尿素

的量最多，占"非蛋白氮"的80%或更多、其他如胆英〈甲基肌、玻南肌酸等〉、各种股

类、酷类等.也占有其重要地位。中分子物质主要与尿毒症脑病、某些内分泌紊乱、细胞

免疫低下等可能有关。甲状旁腺激素(PTH)属于中分子物质一类.可引起肾性骨营养不

良、软组织钙化等。大分子物质如核精核酸酶(RNase)、132-做球蛋白〈主要是糖基化自2­MG)、维生素A等也具有某些毒性@

此外，晚期糖基化终产物(AGEs)、终末氧化蛋白产物(AOPP)和氨甲酷化蛋白

质、氨甲融化氨基酸等，也是潜在的尿毒症毒素。

(2)体液因于的缺乏:肾脏是分泌激素和调节物质代i射的重要器官之→。慢性肾衰

时.主要由肾脏分泌的某些搬家如红细胞生成素(EPO)、骨化三醇[1.25(OH)2乌]的

缺乏，可分别引起肾性贫血和肾性骨病。

(3)营养素的缺乏s尿毒症时某些营养素的缺乏或不能有放利用.也可能与临床某些

症状有关.如蛋白质和某些氨基酸、热量、水溶性维生素(如B 1i复等〉、做量元素(如铁、辞、晒等)，可引起营养不良、消化道症状、免疫功能降低等。又如，缺铁或(及〉蛋白

质的缺乏.可使肾性贫血加重。L-肉碱缺乏可致肾衰患者肌肉无力、纳差、贫血加重。

临床表现：

1.水、电解质代谢紊乱慢性肾衰时，酸碱平衡失调和各种电解质代谢紊乱相当常a第五篇泌原系统疾病

见。在这类代谢紊乱中，以代谢性酸中毒和水呐平衡紊乱最为常见。

(1)代谢性酸中毒:在部分轻中度慢性肾衰(GFR>25ml/min，或Scr<350μmol/U

患者中，部分患者由于肾小管分泌氢离子障碍或肾小管HCOj""的重吸收能力下降，因而发生正常阴离子间隙的高氯血症性代谢性酸中毒，即肾小管性酸中毒。当GFR降低至〈25ml/min(Scr>350μmol/U时，肾衰时代谢产物如磷酸、硫酸等酸性物质因肾的排泄

障碍而精留.可发生高氯血症性〈或正氯血症性〉高阴离子间隙性代谢性酸中毒，即"

毒症性酸中毒"。

多数患者能耐受轻度慢性酸中毒，但如动脉血HCOj""<15mmol/L，则可有较明显症

状，如食欲不振、呕吐、虚弱无力、呼吸深长等。上述症状可能是因酸中毒时，体内多

酶的活性受抑制有关。

(2)水倒代谢紊乱2水倒平衡紊乱主要表现为水制糖留，有时也可表现为低血容量和

低铀血症。肾功能不全时，肾脏对铀负荷过多或容量过多的适应能力逐渐下降。水纳精

可表现为不同程度的皮下水肿或〈和)体腔积液，这在临床相当常z见此时易出现血压升高、左心功能不全和脑水肿。低血容量主要表现为低血压和脱水。

低铀血症的原因，既可因缺铀引起(真性低铀血症)，也可因水过多或其他因素所引

起〈假性低铀血症)，而以后者更为多见，两者临床情况与处理完全不同，故应注意鉴别。

(3)饵代谢紊乱:当GFR降至20~25ml/min或更低时，肾脏排押能力逐渐下降，此

时易于出现高饵血症;尤其当饵摄入过多、酸中毒、感染、创伤、消化道出血等情况发

时，更易出现高饵血症。严重高饵血症(血清饵>6.5mmol/])有一定危险，需及时治疗

抢救。有时由于饵摄入不足、胃肠道丢失过多、应用排何利尿剂等因素，也可出现低

血症。

(4)钙磷代谢紊乱z主要表现为钙缺乏和磷过多。钙缺乏主要与钙摄入不足、活性维

生素D缺乏、高磷血症、代谢性酸中毒等多种因素有关，明显钙缺乏时可出现低钙血症。血磷浓度由肠道对磷的吸收及肾的排泄来调节。当肾小球滤过率下降、尿内排出减

少，血磷浓度逐渐升高。血磷浓度高会与血钙结合成磷酸钙沉积于软组织.使血钙降低

并抑制近曲小管产生1，25(OH)2维生素03(骨化三醇)，刺激甲状旁腺激素(PTH)升

高。在肾衰的早期，血钙、磷仍能维持在正常范围，且通常不引起临床症状，只在肾衰中、晚期(GFR<20ml/min)时才会出现高磷血症、低钙血症。低钙血症、高磷血症、

活性维生素D缺乏等可诱发继发性甲状旁腺功能亢进(简称甲旁兀〉和肾性骨营养不良。

(5)镜代谢紊乱2当GFR<20ml/min时，由于肾排镜减少，常有轻度高镜血症。患

者常无任何症状。然而，仍不宜使用含镜的药物，如含镜的抗酸药、泻药等。低镜血症

偶可出现，与镜摄入不足或过多应用利尿刑有关。

4.呼吸系统症状体液过多或酸中毒时均可出现气短、气促，严重酸中毒可致呼吸

深长。体液过多、心功能不全可引起肺水肿或胸腔积破。由尿毒症毒素诱发的肺泡毛细血管渗透性增加、肺充血可引起"尿毒症肺水肿飞此时肺部X线检查可出现"蝴蝶翼"征，

及时利尿或透析可迅速改善上述症状。