3.18 皮肤科的维甲酸疗法

皮肤科的维甲酸疗法
一般介绍
维甲酸类药物（retinoic acid）是一类天然或合成的维生素A（视黄醇，Retinol）的衍生物，维生素A是正常上皮增殖和分化所必需，但在治疗皮肤病时，不良反应大。

为此对其分子结构进行改良而获得了多种在结构上类似的化合物，统称为维甲酸。

因其不能治疗维生素A缺乏症，故实际上不属于维生素的范围。

维甲酸类药物首先是在1962年由Stüettgen阐述了“全反式维A酸对皮肤病的治疗作用”开始应用于皮肤科的，至今已有40年的历史，它的问世代表了皮肤病现代疗法中的一个里程碑，为许多难治性皮肤病提供了新的有效的治疗途径，被誉为近半个多世纪来应用于皮肤科治疗中最重要的三大发现之一（另两个为青霉素和糖皮质激素）。

已逐渐局部和系统地用于治疗银屑病、角化过度和角化不全性皮肤病，角化性遗传性皮肤病、严重痤疮和与痤疮相关的皮肤病，亦可治疗和预防皮肤老化和肿瘤的形成；已成为治疗银屑病、鱼鳞病和痤疮不可缺少的药物，目前合成的维甲酸类化合物已超过1500种，其结构由三部分组成，即环状结构、多烯侧链和极性终末基团，通过对三部分中的任何一个部分进行改造，均可获得一系列的维甲酸类衍生物。

但在临床上有实际应用价值的不到十种。

传统上把维甲酸类药物划分三代，第一代为非芳香类，有最早应用的全反式维A酸，因口服副作用大，在本科现以外用为主，目前应用得最多的是异维A酸（isotretinoin）和维胺酯（viaminate）；第二代为单芳香族维甲酸：阿维A酯（etretinate）及其主要代谢产物阿维A（acitretin），第三代为多芳香族维甲酸类药物，即芳维甲酸乙酯和具有受体选择性的三种局部应用的维甲酸类药物阿达帕林（adapalene）、乙炔维甲酸他扎罗汀（tazarotene）和贝占罗汀（bexarotene），可分别治疗痤疮、银屑病和皮肤淋巴瘤。

为了全面和客观地评估各种维甲酸，已提出维甲酸治疗指数的概念，即指空腹给维甲酸引起维生素过多症的每日最低剂量与引起50%乳头瘤消退的维A酸量之比，主要反映药物的疗效与不良反应间的关系
表I 各种维甲酸的化学结构和治疗指数———————————————————————————————————————名称化学结构高维生素A症（mg/kg）抗乳头瘤作用（mg/kg）治疗指数———————————————————————————————————————全反式维A酸80 400 80/400＝0.2 ———————————————————————————————————————异维A酸400 800 400/800＝0.5 ———————————————————————————————————————维胺酯———————————————————————————————————————阿维A酯100 50 100/50＝2 ———————————————————————————————————————阿维A 100 50 100/50＝2 ———————————————————————————————————————芳维甲酸乙酯0.1 0.05 0.1/0.05=2 ———————————————————————————————————————阿达帕林———————————————————————————————————————他扎罗汀———————————————————————————————————————从表中所示可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而第二代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维A酸高出10倍，比异维A酸高出4倍。

作用机制和生物效应：
维甲酸类的前体维生素A的主要药理作用为：促进生长，影响生殖功能和胚胎的发育，增强视网膜的感光性能，维持上皮组织的增殖和正常机能及结构的完整。

而维甲酸类药物无保持视力和影响生殖的作用，而对上皮组织的作用增强，有利于上皮的分化，对表皮有去角质、抗增殖作用。

其最基本的作用可能是在与组织蛋白质结合后转移到细胞核内，调控基因的表达，从而调节角质生成细胞的分化过程；它还能通过抑制敏感T细胞的活性，使外周血T细胞功能增强，调节免疫机能，增强迟发性变态反应，故可用于细胞介导的免疫缺陷性疾病。

还可减少真皮中性多形核的细胞的趋化性，明显抑制超氧化物阴离子的形成，故有抗炎作用。

对皮脂腺活性和表皮脂质的作用：研究证实异维A酸可直接抑制人类皮脂腺细胞的增殖和脂质合成，控制它们的分化和抗原表达，而使皮脂腺细胞数减少，皮脂合成减少，皮脂分泌率降低；由于能减少黑素体输入角质生成细胞率继而增加表皮的增殖作用，并抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素形成，故可减少表皮黑素；此外，维甲酸还可通过调节酶和蛋白的合成，细胞与细胞接触，细胞膜的结构、体液和细胞免役反应，生长因子、各种细胞因子、基因转录和转录后的水平起作用等，干扰肿瘤的发生而发挥抗肿瘤作用。

维甲酸类药物具有复杂的生物效应，不同种类的维甲酸，其适用范围和作用机制有所不同，如异维A酸对痤疮的疗效好，而阿维A对银屑病特佳，全反式维A酸治疗某些血液病有效，这种作用上的差别，与不同的维甲酸具有不同的生物活性有关，其复杂的生物效应是通过多种核受体介导的。

现已知体内存在6种维甲酸受体，分别归属于两大蔟，即维甲酸受体蔟（RARs）和维甲酸X受体蔟（RXRs），每一受体蔟又分别包括了亚型，即RARα.β.γ和RXRα.β.γ。

维甲酸生物活性的复杂性还在于功能上具有二聚体（包括同质和异质二聚体），激活基因转录时，
RARs作为RXRs的异质二聚体发挥功能效应。

同样，RXRs也可发挥RAR的同质二聚体功能，RAR可通过RAR-RXR异质二聚体激活基因转录，而RXR则通过RXR异质二聚体的相应成分激活RXR同质二聚体，并调控RAR。

维甲酸受体的多样性，使它可以通过各自不同途径发挥不同的生物效应，因而可应于治疗多种皮肤病。

已知维甲酸受体亚型有不同的组织分布，并且有靶基因特异性，如在皮肤组织中优势RAR亚型为RARγ，维甲酸的抗银屑病效果主要与此型有关。

因此维甲酸的生物效应取决于组织中特异性地结合亚受体和亚受体的靶基因库。

药代动力学：
各种维甲酸的药代动力学差异很大。

如异维A酸的特点是代谢排出迅速、口服吸收快，生物利用率约25%，2-3小时后血浓度达最高峰，然后很快下降；代谢排出也快，半衰期仅为10~20小时，蛋白结合率99%，不贮存于组织中在肝内被代谢，2-5天后从尿和粪中可完全排出。

如连续服药40mg/次每日2次共1个月，未发现药物在体内积蓄及对酶代谢产生影响。

在服药期和服药后4~8周需避孕。

维胺脂为1982年我国自行合成的一种维甲酸，从结构上属于全反式，动物实验证实它的不良反应较国外同类产品小得多，这可能与其在胃肠道的吸收较差有关，但现用微粉化和抗氧化技术，其商品三蕊胶囊已改善了吸收和增加了产品的稳定性，可内服和外用。

第二代维甲酸阿维A酯吸收也快，3~4小时达血药高峰浓度，经肝脏水解后大部分变成游离酸，最后经肾（20%）和胆汁（80%）排出；而另有一部分不变，以酯的形式贮存于皮下脂肪中，半衰期长达80~147天，完全排出需1~2年；而阿维A是阿维A酯的游离酸及活性代谢产物（现已明确阿维A酯是阿维A的前体药物），前者的药理活性成分即为后者，两者的基本结构相似，所不同的是阿维A的极性终末基因为羧酸基，而阿维A酯是乙酯基，临床适应证、疗效和不良反应均相似。

但阿维A的亲脂性比阿维A酯要小得多，研究已证明，阿维A酯停药后3周，血药浓度仍可维持在30ug/ml，而服阿维A 3周后，血中该药及其代谢产物已基本排尽，故其血浆清除率明显提高，消除半衰期显著缩短（仅为阿维A酯的1/50，约50~60小时），在体内不蓄积，该药通过同分异构化作用，转化成13-顺阿维A。

原药及异构体进一步通过侧链分介及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，长期服药停药后的36天内99%的药物可被排泄，故潜在性的致畸危险性明显低于阿维A酯，大大的提高了使用的安全性，因此用酸替代酯主要是由于其药代动力学的优势。

但近来发现，在内源性酯酶的作用下，有少量阿维A能转化阿维A酯，酒精能促进这种反应，故目前有些国家，阿维A酯仍未退出市场。

表II阿维A和阿维A酯药代动力学参数————————————————————————————————————
阿维A 阿维A酯—————————————————————————————————————消除半衰期33~96h 84~168d —————————————————————————————————————生物利用率36~95% 30~70% —————————————————————————————————————Cmax 97~786ug/ml 45~292ug/ml ——————————————————————————————————————Tmax 2~4h 2~7h ——————————————————————————————————————总之，与阿维A酯相比，阿维A的药代动力学特点是生物利用度高（平均达72%），半衰期短（平均为50~60小时），不易在组织内蓄积。

阿维A酯的剂量降低约20%~30%，
即相当于阿维A的剂量。

维甲酸的适应证
一、炎症性皮病
其中主要是用于治疗银屑病。

第二代单芳香维甲酸（阿维A、阿维A酯）治疗严
重的寻常型及脓疱型、红皮病型银屑病有较好的疗效。

对角层下脓疱病和扁平苔
藓也有效。

治疗银屑病还可以与MTX、PUV A、外用皮质激素等联合疗法，但阿
维A酯外用无效。

二、痤疮
13-顺维甲酸治疗中~重度痤疮效果肯定，尤其对结节性和囊肿性痤疮最有效。

此外，
对头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎、化脓性汗腺炎、多发性脂囊瘤、油性痤疮、酒
渣鼻、皮脂腺增生和革兰阴性杆菌毛囊炎也有效。

对银屑病稍有效（对脓疱型较
好）。

三、角化性皮病
包括寻常性鱼鳞病、层板状鱼鳞病、毛发红糠疹、毛囊角化病、可变性红斑角化
病、进行性对称性红斑角化症、汗孔角化症、角化棘皮瘤、先天性鱼鳞病样红皮
病、肢端角化性弹力纤维病、副肿瘤性肢端角化症、表皮松解性角化过度等，主
要用阿维A等第二代维甲酸来治疗，但13-顺维甲酸也有效（如对毛发红糠疹也有
效，但剂量宜大）。

四、皮肤肿瘤和癌前期病变
主要是阿维A等对疣状鳞癌、着色性干皮病、光线性角化、疣状表皮发育不良、
黑棘皮病、粘膜白斑、Bowen病、鲍温样丘疹病、皮肤T细胞淋巴瘤、恶黑等有
效，且有预防作用。

五、其他皮肤病
掌跖脓疱病、Reiter’s病、播散性环状肉芽肿、结节病、硬化性萎缩性苔藓、盘状
红斑狼疮、系统性硬皮病、白塞病、皮肤淀粉样变、病毒疣、Kyrle病、Jessner皮
肤淋巴细胞浸润、HIV相关的嗜酸性脓疱性毛囊炎有效；此外，外用维A酸类药
物在一定程度上可预防和治疗皮肤光老化。

常用维甲酸类药物介绍
一、异维A酸：为全反式维A酸的异构体，临床应用广泛，主要有：
1，痤疮及其相关疾病：是治疗本病的首选药物，尤其对严重的结节-囊肿性痤疮以及对常规治疗无效的中度痤疮效果良好；对油性痤疮、氯痤疮、Apert综合征、革兰阴性菌毛囊炎和暴发性痤疮也有效；对酒渣鼻以及它的变型肉芽肿性酒渣鼻、口周皮炎、颜面播散性粟粒性狼疮以及化脓性汗腺炎等均是适应证；
2，其他毛囊性疾病：对头皮脓肿性穿掘性毛囊周围炎有效；
3，角化异常性遗传性皮病：可用于治疗Darier病、鱼鳞病、掌跖角化病、先天性厚甲等，其中对Darier病的疗效比阿维A好；
4，无角化异常的遗传性皮病：对骨膜增生厚皮症和局限型大疱性表皮松解症有效；
5，丘疹性鳞屑性疾病：毛发红糠疹、扁平苔藓、泛发性脓疱性银屑病和疱疹样脓疱病、慢性苔藓样角化病和慢性苔藓样糠疹等均为本药的适应证；
6，皮肤附属器疾病：对多发性脂囊瘤、皮脂腺增生、严重的脂溢性皮炎、皮脂腺异位和汗管瘤等有效；
7，增生性疾病：可用于治疗光线性角化、口腔白斑、角化棘皮瘤、鳞癌和皮肤T细胞淋巴瘤等
8，病毒性疾病：治疗尖锐湿疣有一定的疗效；
9，自身免疫病：对慢性皮肤型和亚急性皮肤型红斑狼疮以及系统性硬化症有效；10，其他皮肤病：对结节病的皮损、播散型环状肉芽肿、光化性肉芽肿、Grover病、穿通性皮病、嗜酸性脓疱性毛囊炎等也有效。

二、阿维A：是阿维A酯在体内的代谢产物，生物活性强，临床上主要用于治疗：1，银屑病：是治疗本病的最好药物之一，尤其对脓疱型和红皮病型效果显著，皮损消退率达90%，对斑点状和点滴状银屑病也可慢慢地奏效，为提高疗效和减少复发，阿维A也可与PUV A或UVB等联合应用；
2，其他红斑鳞屑性皮病：对扁平苔藓有较好的疗效，对角层下脓疱性皮病有显效；3，角化性皮病：治疗Darier病、严重常染色体隐性遗传性鱼鳞病、弥漫性掌跖角化症、毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔藓和可变性红斑角化症等均有效。

其中对鱼鳞病的治疗效果比异维A酸好。

4，自身免疫病：包括皮肤型红斑狼疮、天疱疮和疱疹样皮炎等均可试用，对于骨髓移植后发生的硬皮病样改变（移植物抗宿主病）也有效；
5，皮肤肿瘤：可用于基底细胞癌、鳞状上皮癌、皮肤淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、角化棘皮瘤和日光性角化等，但主要是作为辅助治疗用；
6，病毒性疣：对泛发性扁平疣、寻常疣、跖疣、疣状表皮发育不良有一定的疗效，并可减少尖锐湿疣的复发率；
7，其他皮肤病：包括Grover病、硬化性苔藓、皮肤乳头瘤病和大疱性表皮松解症等均可应用。

从以上介绍中可见异维A酸和阿维A治疗角化性皮肤病都可有效，但有人指出，对寻常型鱼鳞病、先天性大疱性鱼鳞病样红皮病和掌跖角化病，阿维A的疗效优于异维A酸；而对Darier病、层板状鱼鳞病、毛发红糠疹，用异维A酸比阿维A好。

三、维胺脂：已报道用之有效的皮肤病包括银屑病、痤疮、儿童毛发红糠疹、鱼鳞病、
脂溢性皮炎、酒渣鼻、皮肤红斑狼疮、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、颜面播散性粟粒性痤疮等，一般认为对上述皮肤病的疗效比同代产品差些，但其不良反应也远低于同代产品。

四、全反式维甲酸：由于其治疗指数低，目前在本科主要作局部外用，而外用的刺激
现象也较明显，故浓度不宜过高，常采用高低两种浓度：治疗面部用低浓度（0.025%~0.05%）；高浓度常用为0.1%（最高浓度＜0.3%），用于治疗角化性和肥厚性皮肤病，其他可用中等浓度（0.05%）。

其适应证有：痤疮、慢性日光损伤、光老化、扁平苔藓、掌跖角化病、毛囊角化病、皮脂腺异位、管型毛发、念珠状毛发、小棘毛壅病、痣状痣、鱼鳞病、黄褐斑、炎症后皮肤色素沉着、毛发红糠疹，日光角化病等，并可预防由皮质类固醇所致的皮肤萎缩。

五、阿达帕林：为新近合成的具有维甲酸样作用机制的萘甲酸衍生物，可能是RAR选
择性配体，与RAR-γ有高度亲和性，可与RAR-γ受体结合以调节角朊细胞的增殖和分化，化学稳定性和光稳定性好，经皮肤吸收后无降解现象，外用对皮肤刺激性小，具有较强的粉刺溶解活性和抗炎作用。

主要治疗痤疮，通用浓度为0.1%，外用后渗透性好，在皮肤角质层内有高浓度药物保留，特别是在靶器官——毛囊皮脂腺中集中。

六、他扎罗汀：为第一个受体选择性外用的维甲酸类药物，化学名乙炔维甲酸（acetylenic
retinoids），也是第一个被允许外用治疗银屑病面积达10%的轻~中度患者的维A酸类外用药；1998年上市，对银屑病病因上的几个主要环节均有良好的作用；即表皮增殖、异常的角朊细胞分化和炎症，它可调控表皮角质形成细胞；使异常分化的角质形成细胞正常化；对过度增殖的上皮组织具有抗增殖效果；可减少皮肤组
织中的炎性免疫活性细胞；抑制炎症皮肤的病理性免疫反应。

他扎罗汀在皮肤内
可迅速地被代谢成活性形式的他扎罗汀酸。

与RAR有较高的亲和力，选择性地激
活RAR-β和RAR-γ，这种受体的选择性确保了药物的靶向作用，有利于控制由于
与发病无关的其他维A酸途径被激活而引起的不良反应，他扎罗汀外用经皮吸收
非常有限，其活性代谢产物在循环中可快速代谢为亲水性代谢物，体内存留期短，
有助于防止在脂肪组织中聚集，减少其致畸危险性；他扎罗汀也很少有局部过敏
和光毒作用，也无高钙血症和糖皮质激素样作用。

外用浓度为0.05~0.1%，外用一
周后即可见效，其效能相当于0.05%氯氟舒松霜，在停药后银屑病的复发率比用氟
轻松低。

它有明显的治疗后持续效应，停药后疗效仍可维持数周，不引起反跳。

但他扎罗汀可引起刺激性皮炎，局部刺激性和浓度有关，高浓度是刺激明显，引
起红斑、疼痛和烧灼感；而外用糖皮质激素制剂可降低它的刺激性和增加疗效，
而后者又可减少前者引起的皮肤萎缩而不抑制前者的抗炎作用，这种互补说明两
者有协同效应，并可将不良反应明显减少。

此外，有报道它外用治疗痤疮也有效。

用0.1%较0.05%在减少痤疮损害数目方面更有效。

但一般认为他扎罗汀不要用于
搽糜烂部位、面部和头皮，孕妇和破哺乳期也不要应用。

近Kaidbey等报道0.1%
他扎罗汀可预防和明显减轻外用糖皮质所引起的表皮萎缩，对顽固性蕈样肉芽肿、
疣状角化不良瘤和恶性黑子等也有效。

七、贝占罗汀（bexarotene）：为一种高度选择性的抗RXR受体的新型维甲酸，商品名
Targretin，可内服或外用，内服量最大为3mg/kg/d，主要用于治疗蕈样肉芽肿，近
报告对银屑病也有效。

用法和剂量
口服13-顺维甲酸治疗结节和囊肿性痤疮用0.5mg/kg/d，为达到长期缓解病情的目的，最小的累积剂量应为100mg/kg；维胺酯用1~3mg/kg/d；治疗银屑病等用阿维A的剂量为0.3~0.75mg/kg/d(阿维A酯为0.5~1.0mg/kg/d)芳维A酸乙酯为0.03mg/d。

已知中小剂量治疗者不良反应最轻和最少，易为病员所接受。

不良反应
13-顺维甲酸的不良反应与维生素A过多症相符，发生的原因与其同时结合多种RAR 受体亚型有关，第二代维甲酸的副作用虽与第一代相似，但较轻，主要有：
一、皮肤和粘膜：唇裂、唇炎、口渴、干眼、结膜炎、脱发、鼻干、鼻出血、甲周炎、
阴囊龟头炎、尿道炎、皮肤干燥、瘙痒、红斑和瘀斑，其发生率和严重程度呈剂
量依赖性；
二、肌肉骨骼：骨早熟性闭合、骨肥厚、骨和关节痛、肌痛、长骨疣，对成人异维A
酸较阿维A更易导致骨骼损害；
三、中枢神经系统：疲劳、头痛、眩晕、性格改变、假性脑瘤；
四、眼：眼刺激、眼球痛、视力下降、复视；
五、胃肠道反应：纳减、恶心呕吐、腹痛、消化不良等；
六、肝功改变：使转氨酶中轻度升高，发生率14~28%；而碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和
胆红素的升高较少；
七、血脂升高：甘油三酯和胆固醇水平增高，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白升高及
高密度脂蛋白降低；
八、致畸作用。

可导致先天畸形，包括小耳、无耳、而骨发育异常、脑积水、小脑、
腮弓缺陷等
九、造血系统：可引起白细胞减少、贫血、血小板减少或增加。

其中对皮肤、肝脏、血脂和致畸的副作用短期治疗即可发生；而长期服用累
积所致的副作用主要是骨骼和韧带钙化，如引起弥漫性特发性骨肥厚等。

处理对策
一、Lebwohe报告对用大量13-顺维A酸（100mg/m2）的骨髓发育不良综合征患者加用维生素E800IU/d可使其角化过度、粘膜炎、鼻出血、脱发和甲变化等不良反应的发生率大大降低，肌痛和关节痛的发生率从29%降为7%，加用维生素E也可预防胆固醇和甘油三脂水平上升及引起肝损害。

Dimeay等用同等量的维生素E也证明能减轻13-顺维A酸的某些皮肤粘膜副作用。

一般认为当肝酶大于正常上限水平3倍以上时，应立即停药，直至恢复正常，才能在监护下使用小剂量。

但Stauss等在对140例痤疮病人的双盲研究中却发现，在用13-顺维A酸1mg/kg/d的治疗中服用维生素E800IU/d并不能减少其不良反应。

二、对皮肤和粘膜不良反应，可以外用护肤霜、保湿霜、避免戴隐形眼镜。

中药方剂如麦冬汤、生脉饮等也可试用。

三、为防止其畸形，如服异维A酸，则在妊娠前4周及停药2月内避孕；如服阿维A，则在停药3个月后再考虑妊娠；而服阿维A酯，则在停药后2年才宜妊娠（现因考虑到阿维A可以在体内转化为阿维A酯，故也有认为阿维A也应在停药后的2年内严格避孕）。

四、对长期服用维甲酸的患者应定期摄X光片，以观察骨骼情况。

对儿童还应测身高。