保肝药物思美泰作用和机制探讨

SAMe用于肝脏疾病的治疗

医疗保健研究和质量机构支持SAMe用于：

减轻瘙痒症； 妊娠期胆汁淤积； 其它原因的高胆红素血症。


SAMe代谢障碍导致肝病发生


Gnmt基因敲除小鼠和GNMT基因突变的病人中，均显示出 SAMe代谢的减弱，这一现象会导致脂肪性肝炎，加剧肝细 胞凋亡，纤维化，发生肝细胞癌症。 GNMT的多态性（1289位的胞嘧啶突变为胸腺嘧啶）与肝 细胞癌相关。 肝脏需要维持一定数量的SAMe，SAMe太多或太少都将 导致肝损伤。
磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运
Arias IM. Ion transport into and out of the liver; 1983
Na+-K+ATP酶活性降低和胆汁转运障碍
细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍
微管破坏
微丝破坏
连接系统受损
S－腺苷蛋氨酸：重要的活性物质

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）已经发现了近50年。人们对它的认 识已经从“甲基供体”逐渐转变为调控肝细胞生长、凋亡和 分化的重要代谢物。 SAMe对于生物体进程有着广泛的影响，从金属解毒和儿茶 酚胺的代谢，到膜流动性、基因表达、细胞生长、分化以及 凋亡，所有这些被Cantoni称之为“S-腺苷蛋氨酸的王国”

SAMe提供多种基团
与mRNA核开关结合 多胺合成
SAMe基反应
与含CBS结构域的 蛋白质结合
甲基反应
SAMe（思美泰）的分子结构
SAMe的代谢 参与多种反应
THF:四氢叶酸；5,10-MTHF:5,10-亚甲基四氢叶酸；5-MTHF:5-甲基四氢叶酸 ; NADP-:辅酶Ⅱ；NADPH:还原性辅酶Ⅱ； SAH:S-腺苷同型半胱氨酸; MTA:S-腺苷蛋氨酸


SAMe对AMPK活性的调节
SAMe可能通过调节AMPK的磷酸化，从而来调节肝脏脂质及糖类代 谢平衡以及肝细胞的生长。
HGF
P AMPK
肝细胞生长 因子代谢
AMP
脂肪酸 合成酶
SAMe
HGF:肝细胞生长因子 AMP：腺苷一磷酸 AMPK:AMP激活蛋白激酶
SAMe对肝细胞生长的调控
在肝细胞中，SAMe的水平和细胞分化状态有关，静息状态细胞SAMe含量高， 而增值殖的肝细胞中SAMe的含量低。
SAMe的未来研究方向

阐明SAMe代谢减弱是如何导致肝损伤的分子机制，那么 这将有助于找出SAMe的新靶点 ； 研究SAMe药理剂量的作用机制以及哪些作用是由MTA介 导的； SAMe的作用（可能是MTA）在化学预防肝细胞癌上值得 研究，包括确定最合适的剂量以及哪些病人将收益于此；


胆汁淤积时肝细胞受累部位
SAMe调控肝细胞的凋亡

SAMe和MTA对于正常肝细胞和肝癌细胞凋亡不同作用的 两种机制。
诱导 肝细胞 SAMe MTA 肝癌细胞 (HepG2) Bcl-xL 抗细胞 凋亡
诱导 目标 基因拼接
Bcl-xs
促细胞 凋亡
抑制
PP1 分解亚基 mRNA
SR蛋白 去磷酸化
甜菜碱甲 基转移酶
甲硫氨酸
SAMe缺乏加重肝病的进程
思美泰®在健康及受损肝脏中的作 用及新机制探讨
肝内胆汁淤积形成机制
肝细胞膜结构改变、 膜流动性↓ Na+-K+ -ATP酶↓ 肝细胞骨架功能 和完整性受损
肝细胞摄取、转运 功能↓
毛细胆管收缩 无力
胆汁粘稠性↑ 胆管阻塞
胆汁淤积
微粒体功能↓ 胆酸羟化↓
许国铭 中华消化杂志 2000；20（5）：336
基因敲出小鼠模型显示，肝脏长期缺少SAMe会使肝脏易于发生损伤，出现 脂肪性肝炎以及肝细胞癌
MAT活性
肝损伤
（肝癌、脂肪肝）
SAMe来自百度文库
氧化应激、CYP4502E1 线粒体功能
SAMe用于肝脏疾病的治疗

动物试验证明－SAMe可用于：
治疗酒精性肝病，减少GSH的损耗及肝损伤； 改善半乳糖、对乙酰氨基酚以及硫代乙酰胺诱导 的肝脏毒性和以及缺血再灌注诱导的肝损伤； 减少四氯化碳所造成的肝纤维化； 减少动物肝细胞癌模型肝细胞增生。
基侧膜 病毒性肝内胆汁淤积症 药物性肝内胆汁淤积症 新生儿黄疸 Byler病 感染致肝内胆汁淤积症 全肠道外营养致胆汁淤积症 手术致胆汁淤积症 胆管阻塞 √ √ √ √ √ √ √ √ 肝细胞内 √ √ √ 毛细胆管膜 √ √ √ √ √ √ √ √
Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；10:462-467
SAMe
激活
蛋白 磷酸酶
抑制
激活
HGP
AMPK 磷酸化
HuR
细胞周期 蛋白D1
DNA合成
外源性的SAMe的摄入，可以防止肝切除术后SAMe的急速下降，此时肝脏DNA的合成被抑制。 此外，外源性SAMe还能防止大鼠肝细胞癌的发生，抑制肝癌细胞的生长，阻断肝细胞生长因 子的促有丝分裂作用。
HGP：肝细胞生长因子； AMPK:腺苷一磷酸激活蛋白激酶
SAMe的作用机制：MTA的作用

SAMe对于细胞生长、凋亡，肿瘤坏死因子α表达的种种 作用，MTA(甲硫腺苷)也能够起到相同的作用。 SAMe在体外非常不稳定，半衰期很短，很快就转变成 MTA。相反的是，MTA非常稳定，很快被吸收。 SAMe是甲基供体，多胺合成的前体，而MTA则抑制甲基 化和多胺合成。