药物微生物

药物微生物

一.药源微生物

药物的来源无外乎化学合成、生物合成，以及化学半合成。

微生物作为天然药物的资源已经完全显露出它的优势：

首先，微生物种类繁多，并且生活环境条件复杂多样，从而使得微生物在生理代谢上和遗传上存在着其他生物类群无法比拟的多多样性，其生活过程中产生的代谢产物也因此多种多样，为我们寻找药物提供了充分的可能性。

其次，微生物生长快速，并且可以进行大规模的工业化生产。

第三，微生物的遗传背景简单，易于利用各种遗传突变手段，改变微生物的代谢途径和调控方式，使得各种微量的药用成分能够大量合成，开发价廉物美的药物

第四，药物的疗效包括两个方面，一是治疗疾病的效果，二是药物的毒性大小。

1.微生物的多样性

细菌真菌藻类植物动物

2.药源微生物

（1）放射菌（链霉菌庆大霉素）

（2）细菌

（3）真菌

二.药用微生物

药用微生物通常是指传统中药（汉方药）中的大型药用真菌，如灵芝、虫草等。

三.基因工程菌

基因工程微生物的应用主要要求是：一个适宜外源基因操作的载体系统和一个适宜外源基因活性产物表达的宿主系统。

第二节微生物药物

在医药用微生物中，最重要的是药源微生物。一方面是由于大量的药物来自微生物的天然产物，另一方面，即使是药用微生物，其有效部位也是各种微生物的代谢产物。

一．初级代谢和次级代谢

从表中可以得出次级代谢产物合成的特点：1.次级代谢产物多在细胞生长停止以后合成；2.初级代谢产物可直接或修饰后成为次级代谢产物合成的前体；3.合成反应常包括聚合作用和修饰；4.次级代谢产物分泌胞外；5.合成反应受初级代谢影响，但控制较为间接、松弛，主要受次级代谢自身系统控制。

次级代谢产物可能的合成理由是：1.食物储备；2.拮抗作用；3.次级代谢过程的重要性；4.诱导产生菌的细胞分化；5.诱导其他生物的细胞分化。

将次级代谢系统按如下方式进行分类（1）I 级反应 在这一步反应中，初级代谢物被转化为次级代谢合成的中间体。 这类反应根据其相关的初级代谢途径可以进一步划分，如氨基酸的合成和代谢、核苷酸的代谢、糖的转化或辅酶的合成。（2）II 级反应 这是一类缩合反应，相近的小分子单元被聚合成大分子（1）乙酸-丙二酸单元的缩合（2）氨基酸的缩合 二.次要组分

通常是主要产物的同系物，但是在有些列子中它们会呈现不同的结构类型。 三.微生物药物的定义

微生物药物通常来源于微生物的次级代谢产物，但并不是所有的微生物次级代谢产物都可以作为药物。

抗生素是指能够以低浓度仰制其他微生物生长的低分子量的微生物代谢物。 低分子量的微生物代谢物：指的是在大多数情况下抗生素的相对分子质量为几千以内，而酶以及其他复杂蛋白质分子尽管可能具有抗微生物活性，却不认为是抗生素。 人们所说的抗生素还包括由天然产物经化学修饰后的产物，即半合成抗生素

一个狭义的微生物药物的定义为：微生物在其生命活动过程中产生的能以及低浓度有选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。 微生物药物的广义定义为：能以低浓度有选择的抑制或影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢。

四.微生物药物的几个相关基本概念

（1）最小抑制浓度 （MIC ）这是药物活性测定常用的参数。

（2）抑制谱 药物能够选择性抑制/影响（即MIC 值较低）的生物或生物分子的范围。抗菌药物的抑制谱是指选择性抑制微生物的范围，抗肿瘤药物的抑制谱是指选择性抑制肿瘤细胞的范围等，

（3）药物活性 是指药物对病原体作用的强弱

（4）毒性 药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常半致死剂量（50LD ）表示。 （5）化疗指数 判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。

((=

(C CI T 明显疗效的最低给药剂量）

化疗指数）治疗对象对药物不呈明显毒性反应的最大耐受剂量）

（6）抑制曲线 药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线，如抑菌曲线。 （7）药物敏感性 药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。

（8）药物的相互作用 不同药物同时存在时，将会对各自的活性产生相互的影响。 五.微生物药物的命名

一般有以下几种命名药物的方法：

（1） 根据产生药物的微生物分类命名 如青霉素 链霉素等。

（2） 根据结构类型的特征命名 常常是一族药物，如四环素类药物、氯霉素药物等。 （3） 根据地名或纪念意义而命名 如井冈霉素、土霉素、制霉菌素等。

（4）根据药物发现时的编号命名如FK506等。

（5）根据分子结构排列而定名即化学名。

六.微生物药物的分类

1.根据产生药物的生物来源进行分类

如放线菌产生的药物、青霉菌产生的药物等。

2.根据药物的作用对象进行分类

（1）抗革兰阳性菌药物青霉素、杆菌肽、林可霉素、新生霉素等

（2）抗革兰阴性菌药物链霉素、多黏菌素等。

（3）广谱抗菌药物氯霉素、四环素、红霉素、头孢菌素等

（4）抗真菌药物制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素B、放线菌酮等

（5）抗病毒药物放线菌D、丝裂霉素C、博来霉素、抗肿瘤转移的干扰素等。

（6）抗病毒药物艾霉素等。

（7）抗原虫、昆虫药物嘌呤霉素、巴龙霉素等

（8）除草剂杀草霉素、主加霉素、双丙氨膦等

（9）酶抑制剂氨肽酶A、B抑制剂，碱性磷酸酶抑制剂等

（10）免疫调节剂环孢菌素、FK506等。

3.根据药物的作用机制进行分类

（1）抑制细胞壁合成药物如青霉素、头孢菌素、万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸等

（2）影响细胞膜功能药物多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B等

（4）抑制核酸合成药物利福霉素类、丝裂霉素、博来霉素等

（5）抑制生物能量反应药物抗霉素、短杆菌素、寡霉素等。

4.根据药物的化学结构分类

图P17

（1） -内酰胺类药物

（2）四环素类药物

（3）氨基糖苷类药物

（4）大环内酯类药物

（5）多烯类药物

（6）多肽类药物

（7）安沙霉素类药物

（8）苯烃胺类药物

（9）蒽环类药物

（10）多醚类药物

（11）核苷类药物

七.微生物药物的作用机制

1.微生物药物作用机制的研究

（1）完整细胞水平一个非常有用的方法是在敏感细胞的培养物中，添加待测药物，然后观察药物对大分子如DNA、RNA、蛋白质、肽聚糖等合成的影响。

（2）部分纯化的无细胞体系一旦确定了药物的原初效应，接着就必须简明药物干扰的过程1.前体物合成或酶的激活；2.参与的酶或细胞器3.决定前体物搀入聚合物的信号系统等。（3）纯化的酶系统在多酶反应体系中，每一种成分都可能成为药物的作用靶。

2.微生物药物的作用类型

根据药物作用的靶位，可以将微生物药物的作用分成如下几种类型。