静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
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静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓形成 （DVT）和肺动脉栓塞（PE）。VTE是常见疾病，美国 每年有超过900000例病人发生症状性VTE，其中300000例 死于PE，其余的600000例非致死性VTE，大约60%为DVT， 40%为PE。抗凝和溶栓药物治疗作为主要的治疗方法可 以有效地抑制血栓的扩展、减少VTE的复发和血栓后综 合征（PTS）的发生。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
肝素的主要缺点是低剂量时生物利用度低，药效存在 个体差异，半衰期与剂量相关，静脉注射25~100U/kg时， 其半衰期为30~60min。主要不良反应是出血、肝素诱导 的血小板减少（HIT）、骨质疏松和转氨酶升高。HIT多发 生在用药后的第5~14天，血小板计数＜100×109/L或较原来 下降50%。一旦发现应立即停药，改用Ⅱa因子抑制剂（达比 加群、诺保思泰）。
制剂。通过与Ⅹa因子直接、可逆的结合阻断凝血连锁反应 ，对Ⅹa因子的作用具有高度选择性，是其他凝血因子的 10000倍。可抑制游离、结合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性 而不需要辅助因子。口服后3~4h血浆浓度达到峰值，半衰 期在年轻病人中为5~9h，老年病人为11~13h，主要经肾脏 代谢。任何病人都可以口服。
由于肝素几乎不通过肾脏代谢，而低分子质量肝素和磺 达肝素主要通过肾脏代谢，因此对于严重肾功能衰竭病人， 建议使用肝素，慎用低分子质量肝素和磺达肝素。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1.1.2 低分子质量肝素（LMWH） 国内上市的依诺肝素、那屈肝素、达肝素等属于这一
类药物。低分子质量肝素由普通肝素直接分离而得或由普 通肝素降解后再分离而得，其平均分子质量为5000u，相 当于普通肝素的1/3。
VKA可在肝素或低分子质量肝素或磺达肝素使用的第 3~5天内联合使用，也可以在治疗开始的第1天即与肝素或 低分子质量肝素或磺达肝素联合使用，当INR≥2.0后停用肝 素/低分子质量肝素/磺达肝素，继续使用VKA 至少3~6个 月，维持INR在1.8~2.5。
VKA主要的不良反应是出血。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
ACCP2008静脉血栓栓塞症防治指南，欧洲心脏病协会 2008年急性肺栓塞诊断治疗指南均将磺达肝癸钠作为静脉 血栓抗凝治疗的A类推荐药物。预防用药剂量为2.5mg/d， 治疗剂量为7.5mg/d。由于其通过肾脏代谢，当肌酐清除率 ＜50mL/min 时慎用，＜30mL/min时禁用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1.1.3磺达肝素（Fondaparinux） 是完全人工合成的戊糖，其设计的基础是普通肝素和
低分子质量肝素中均包含的天然戊糖结构。通过结构改良 ，磺达肝素对抗凝血酶的亲和力显著增加，加速Xa因子复 合物形成，导致Xa因子的快速抑制，进而减少凝血酶产生 和纤维蛋白形成。与LMWH相比，磺达肝素半衰期更长（ 约17h），生物利用度100%。
1.1.3 直接凝血酶抑制剂（DTIs） 由于肝素类抗凝药和VKA需监测，不便于用药管理，
血酶(Ⅱa)和Ⅹa因子直接抑制剂成为近年来研究焦点。
1.1.3.1 Ⅱa因子直接抑制剂： 达比加群（dabigatran）由德国勃林格殷格翰公司研发。
它通过与凝血酶活性部分特异性结合，抑制纤维蛋白-凝血 酶复合物的形成，发挥抗凝作用。口服后约2h血清浓度达到 峰值，抗凝起效快，半衰期12~17h，不需要进行INR监测， 药物相互作用发生率低，适用于HIT病人。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1 分类
1 抗凝药物
1.1.1 肝素类抗凝药 一旦确诊为VTE，就应该开Βιβλιοθήκη Baidu抗凝，早期为快速达到
抗凝效果，可供选择的药物有普通肝素、低分子质量肝素和 磺达肝素。 1.1.1.1 普通肝素
常用的抗凝剂（UFH），是一种高度硫酸化的多聚糖。 药用肝素主要来源于猪肠黏膜和牛肺。其主要的作用机制是 通过其戊多糖序列与抗凝血酶结合，介导AT活性部分构象改 变，加速AT对Ⅹa因子的中和。肝素必须同时结合AT和凝血 酶才能发挥抑制凝血酶的作用，只有当肝素的化学链上至少 含有18个糖基时，才能发挥这一桥接作用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
作为预防性治疗，通常皮下注射5000U每日2～3次， 这种小剂量使用情况下不需要监测。用于治疗目的时，通 常一次性静脉注射5000U，继而静脉滴注每小时 12~15U/kg，此时监测至关重要。
抗凝效果可以通过活化部分凝血酶原时间(APTT)、血 清肝素和抗Ⅹa因子水平监测，以APTT最为常用。APTT延 长至正常对照组的1.5~2.5倍时，抗凝效果最佳而出血风险 最小。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
2008年，达比加群被欧盟批准用于VTE的预防与治疗。 同年被加拿大批准用于膝、髋关节置换术后病人的血栓预防。 由于达比加群80%以原形经肾脏排泄，所以对于严重肾 功能不全的病人禁用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1.3.2 Ⅹa因子直接抑制剂： 利伐沙班（rivaroxaban）是第一个口服直接Ⅹ因子抑
和普通肝素一样，LMWH也是通过AT的激活发挥作用， 但其分子链较短，不能与AT和凝血酶同时结合成复合物。 因此，低分子质量肝素主要与AT、Ⅹa因子结合形成 LMWH-AT-Ⅹa复合物发挥抗凝作用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
低分子质量肝素半衰期较长（约4h），不需频繁监测 凝血指标，生物利用度高（90%），HIT的发生率是普通肝 素的1/5，已逐步取代普通肝素。由于低分子质量肝素品种 较多，剂量不统一，因此使用时应根据药物说明和临床经验。
1.1.2 维生素K拮抗剂（VKAs） 包括双香豆素、华法林，醋硝香豆素，目前临床应用
最广泛的仍是华法林。其抗凝机制是抑制肝细胞内依赖维生 素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）的合成。VTE确诊 后，大多数病人开始口服VKA抗凝治疗，由于VKA起效慢， 而且对内源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用，因此在疾病的 急性期不能单独使用。
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肝素的主要缺点是低剂量时生物利用度低，药效存在 个体差异，半衰期与剂量相关，静脉注射25~100U/kg时， 其半衰期为30~60min。主要不良反应是出血、肝素诱导 的血小板减少（HIT）、骨质疏松和转氨酶升高。HIT多发 生在用药后的第5~14天，血小板计数＜100×109/L或较原来 下降50%。一旦发现应立即停药，改用Ⅱa因子抑制剂（达比 加群、诺保思泰）。
制剂。通过与Ⅹa因子直接、可逆的结合阻断凝血连锁反应 ，对Ⅹa因子的作用具有高度选择性，是其他凝血因子的 10000倍。可抑制游离、结合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性 而不需要辅助因子。口服后3~4h血浆浓度达到峰值，半衰 期在年轻病人中为5~9h，老年病人为11~13h，主要经肾脏 代谢。任何病人都可以口服。
由于肝素几乎不通过肾脏代谢，而低分子质量肝素和磺 达肝素主要通过肾脏代谢，因此对于严重肾功能衰竭病人， 建议使用肝素，慎用低分子质量肝素和磺达肝素。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1.1.2 低分子质量肝素（LMWH） 国内上市的依诺肝素、那屈肝素、达肝素等属于这一
类药物。低分子质量肝素由普通肝素直接分离而得或由普 通肝素降解后再分离而得，其平均分子质量为5000u，相 当于普通肝素的1/3。
VKA可在肝素或低分子质量肝素或磺达肝素使用的第 3~5天内联合使用，也可以在治疗开始的第1天即与肝素或 低分子质量肝素或磺达肝素联合使用，当INR≥2.0后停用肝 素/低分子质量肝素/磺达肝素，继续使用VKA 至少3~6个 月，维持INR在1.8~2.5。
VKA主要的不良反应是出血。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
ACCP2008静脉血栓栓塞症防治指南，欧洲心脏病协会 2008年急性肺栓塞诊断治疗指南均将磺达肝癸钠作为静脉 血栓抗凝治疗的A类推荐药物。预防用药剂量为2.5mg/d， 治疗剂量为7.5mg/d。由于其通过肾脏代谢，当肌酐清除率 ＜50mL/min 时慎用，＜30mL/min时禁用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1.1.3磺达肝素（Fondaparinux） 是完全人工合成的戊糖，其设计的基础是普通肝素和
低分子质量肝素中均包含的天然戊糖结构。通过结构改良 ，磺达肝素对抗凝血酶的亲和力显著增加，加速Xa因子复 合物形成，导致Xa因子的快速抑制，进而减少凝血酶产生 和纤维蛋白形成。与LMWH相比，磺达肝素半衰期更长（ 约17h），生物利用度100%。
1.1.3 直接凝血酶抑制剂（DTIs） 由于肝素类抗凝药和VKA需监测，不便于用药管理，
血酶(Ⅱa)和Ⅹa因子直接抑制剂成为近年来研究焦点。
1.1.3.1 Ⅱa因子直接抑制剂： 达比加群（dabigatran）由德国勃林格殷格翰公司研发。
它通过与凝血酶活性部分特异性结合，抑制纤维蛋白-凝血 酶复合物的形成，发挥抗凝作用。口服后约2h血清浓度达到 峰值，抗凝起效快，半衰期12~17h，不需要进行INR监测， 药物相互作用发生率低，适用于HIT病人。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1 分类
1 抗凝药物
1.1.1 肝素类抗凝药 一旦确诊为VTE，就应该开Βιβλιοθήκη Baidu抗凝，早期为快速达到
抗凝效果，可供选择的药物有普通肝素、低分子质量肝素和 磺达肝素。 1.1.1.1 普通肝素
常用的抗凝剂（UFH），是一种高度硫酸化的多聚糖。 药用肝素主要来源于猪肠黏膜和牛肺。其主要的作用机制是 通过其戊多糖序列与抗凝血酶结合，介导AT活性部分构象改 变，加速AT对Ⅹa因子的中和。肝素必须同时结合AT和凝血 酶才能发挥抑制凝血酶的作用，只有当肝素的化学链上至少 含有18个糖基时，才能发挥这一桥接作用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
作为预防性治疗，通常皮下注射5000U每日2～3次， 这种小剂量使用情况下不需要监测。用于治疗目的时，通 常一次性静脉注射5000U，继而静脉滴注每小时 12~15U/kg，此时监测至关重要。
抗凝效果可以通过活化部分凝血酶原时间(APTT)、血 清肝素和抗Ⅹa因子水平监测，以APTT最为常用。APTT延 长至正常对照组的1.5~2.5倍时，抗凝效果最佳而出血风险 最小。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
2008年，达比加群被欧盟批准用于VTE的预防与治疗。 同年被加拿大批准用于膝、髋关节置换术后病人的血栓预防。 由于达比加群80%以原形经肾脏排泄，所以对于严重肾 功能不全的病人禁用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
1.1.3.2 Ⅹa因子直接抑制剂： 利伐沙班（rivaroxaban）是第一个口服直接Ⅹ因子抑
和普通肝素一样，LMWH也是通过AT的激活发挥作用， 但其分子链较短，不能与AT和凝血酶同时结合成复合物。 因此，低分子质量肝素主要与AT、Ⅹa因子结合形成 LMWH-AT-Ⅹa复合物发挥抗凝作用。
静脉血栓栓塞性疾病规范性药物治疗
低分子质量肝素半衰期较长（约4h），不需频繁监测 凝血指标，生物利用度高（90%），HIT的发生率是普通肝 素的1/5，已逐步取代普通肝素。由于低分子质量肝素品种 较多，剂量不统一，因此使用时应根据药物说明和临床经验。
1.1.2 维生素K拮抗剂（VKAs） 包括双香豆素、华法林，醋硝香豆素，目前临床应用
最广泛的仍是华法林。其抗凝机制是抑制肝细胞内依赖维生 素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）的合成。VTE确诊 后，大多数病人开始口服VKA抗凝治疗，由于VKA起效慢， 而且对内源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用，因此在疾病的 急性期不能单独使用。