乳腺癌分子分型与治疗策略_赵毅
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表达、PR 阴性或低表达、 基于多基因表达分析的低 复发风险
ER 和（ 或 ）PR 阳 性 、 ER 阳 性 、任 意 PR、HER2 HER2 过表达或扩增、任 过表达或扩增、任意 Ki-67
意 Ki-67 ER 和 PR 阴性、HER2 过 表达或扩增 ER、PR、HER2 均阴性
ER 和 PR 阴性；HER2 过表 达或扩增 ER、PR、HER2 均阴性
2013 年推荐治疗方案
2011-2013 年治疗方案变化
ER 和（ 或 ）PR 阳 性 、 ER 和 PR 阳性、Ki-67 低表
Ki-67 低表达
达、基于多基因表达分析
的低复发风险
ER 和（ 或 ）PR 阳 性 、 ER 阳性；HER2 阴性，并至 HER2 阴性、Ki-67≥0.14 少具备如下一条：Ki-67 高
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中国实用外科杂志 2015 年 7 月 第 35 卷 第 7 期
或 是 否 行 辅 助 化 疗 ，都 应 考 虑 行 辅 助 内 分 泌 治 疗。他莫昔芬曾是 ER 阳性乳腺癌病人绝经前内 分泌治疗的金标准，且 5 年他莫昔芬治疗是其标准 治疗。但是 ATAC 和 TEAM 实验的长期随访结果 使他莫昔芬金标准治疗的地位受到动摇，这 3 项研 究结果都显示了芳香化酶抑制剂在绝经后妇女的 治疗中优于他莫昔芬［5-7］。但是并不意味着绝经前 病人应用芳香化酶抑制剂有优势。
不尽相同，这些差异提示了传统的病理组织学分 类已不能满足当前对乳腺癌研究及治疗的需求， 将分子分型和乳腺癌病理组织学分类更好的综合 起来，临床医生才能更科学的为乳腺癌病人制定 有效的个体化治疗方案。
2 不同分子分型乳腺癌的治疗 2.1 Luminal A 型 此类型是乳腺癌最常见的分 子亚型，占乳腺癌的比例为 44.5% ～69.0%。除了 高表达 ER、PR 外，还表达激素受体和腺上皮型细 胞角蛋白以及表达转录因子 FOXA1 等，FOXA1 基 因 的 表 达 与 预 后 有 关 ，高 表 达 者 预 后 较 好 。 Luminal A 型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。 ER 阳性，内分泌治疗有效率为 50%～60%，而且 ER 水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关，因为 HER2 水平为阴性，不适合进行分子靶向治疗。如 果 ER 和 PR 均阳性，有效率可高达 80%。此型乳 腺癌预后最好，多属早期乳腺癌，复发风险较低， 对 化 疗 不 敏 感 。 目 前 ，美 国 国 家 综 合 癌 症 网 络 （NCCN）指南指出，ER 或 PR 阳性细胞数≥1%均认 为 ER 或 PR 阳性，有内分泌治疗指征；并且建议， ER 阳性浸润性乳腺癌病人，无论年龄、淋巴结状态
Biological subtype of breast cancer and treatment as well
as prognosis
ZHAO Yi, DENG Xin. Department of
Pancreatic and Breast Surgery, Shengjing Hospital of China
Luminal A 型
Luminal B 型 （HER2 阴性）
Luminal B 型 （HER2 阳性） HER2 阳性 （非 Luminal 型） 三阴性（导管型） 特殊组织类型
表 1 2013 年 St. Gallen 共识乳腺癌分子分型及推荐治疗方案的演变
分子分型标准
2011 年
2013 年
comprehensive treatment for breast cancer, the incidence of
breast cancer is rising. Though the mortality of breast cancer
declines, it remains one of the deadly diseases for woman. The
level which can suggest the clinical behavior and guide the
treatment is the current research focus. It indicates that the
treatment of breast cancer has entered the age of advocating
1 乳腺癌分子分型 肿瘤分子分型的概念首先由美国国家癌症研
究所在 1999 年提出，是通过使用分子分析的技术 以分子特征为基础而对肿瘤进行分类的新的肿瘤 分类系统。2000 年，Perou 等［1］第一次提出乳腺癌 分子分型的概念，将乳腺癌分为雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性及阴性两组。ER 阳性组 被称为腔上皮型乳腺癌（Luminal 型）；ER 阴性组被 分为 3 型: 人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）过表达型、基底 细胞样型及正常乳腺样型。随后又有多名学者通 过大量研究进一步证实并丰富了乳腺癌分子分型 的理论，取得了非常大的进步。但是，由于基因芯 片技术对标本要求高，操作过程复杂，费用昂贵， 且无统一标准，很难应用于临床工作之中。Carey 等［2］证实利用免疫组织化学的方法可以大致替代 基因表达谱的分型，而且免疫组织化学方法简单， 便于开展，能被更多的医院所接受，故目前临床上 普遍使用免疫组织化学结果对乳腺癌进行分子分 型。虽然基于免疫组织化学结果的分子分型和基 于基因芯片技术的结果不完全一致，但前者也基 本反映了各分子亚型的临床特征，灵敏度为 76%， 特异度为 100%［3］。2011 年 3 月在 St.Gallen 国际乳 腺癌会议上，乳腺癌分子分型对于乳腺癌本质的 认识及其临床价值得到了专家组的广泛认可。 Cheang 等［4］用 ER、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2、Ki-67 指数 4 种免疫组织化学结果 对乳腺癌进行近似分子分型，将其分为: Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型、基底细胞样型 （Basal-like）和其他特殊类型。Luminal A 型指肿 瘤 ER 和（或）PR 阳性，并且 HER2 阴性，Ki-67 指 数＜0.14；Luminal B 型又分为 HER2 阴性 和 HER2 阳性两种。Luminal B 型（HER2 阴性）是指肿瘤 ER 和（或）PR 阳性，并且 HER2 阴性、Ki-67 指数≥ 0.14；Luminal B 型（HER2 阳性）指 ER 和（或）PR 阳
中国实用外科杂志 2015 年 7 月 第 35 卷 第 7 期
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性，并且 HER2 过表达；HER2 过表达型是指肿瘤 HER2 过表达，并且 ER 和 PR 阴性；基底细胞样型 （Basal-like）是以 ER、PR、HER2 均为阴性表达为 特征，同时伴有 CK5/6 和（或）HER1 阳性表达。因 为三阴性乳腺癌（TNBC）与基底细胞样型多有重 叠，故临床工作中，多数专家认为可以根据免疫组 化检测的 ER、PR、HER2 和 Ki-67 的结果，将乳腺 癌同样划分为 4 个类型，以作为近似替代，包括 Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 阳性和三阴性乳 腺癌。Carey 等［2］报道各分子分型中 Luminal A 型 51.4%、Luminal B 型 15.5%、HER2 阳性型 6.7%，三 阴性乳腺癌 20.2%。2011 年 St.Gallen 会议同时对 各型乳腺癌在内分泌治疗、化疗、靶向治疗等方面 给出了详细的指导治疗。 2013 年的 St.Gallen 共识 又进一步定义了乳腺癌分子分型，将 Luminal A 型 中（ER 阳性、PR 阴性、Ki-67<0.14）归入 Luminal B 型，并且在细胞毒性药物的应用方面有了理性的 回归，进一步强调了化疗的重要性（表 1）。国内国 际对于乳腺癌分子分型研究的重视，意味着随着 医学的进步以及分子生物学的进展，医学研究已 经进入分子水平时代，不同分子分型的乳腺癌，其 疾病进程、治疗方式及对治疗的反应以及预后都
TNM stage based on anatomy and histology grade is not
sufficient for the current breast cancer treatment. Especially
need for breast cancer biological subtype based on molecular
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中国实用外科杂志 2015 年 7 月 第 35 卷 第 7 期
文章编号：1005-2208（2015）07-0704-05 DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.04
乳腺癌分子分型与治疗策略
赵 毅，邓 鑫
【摘要】 随着乳腺癌早期诊断及综合治疗水平的提高，乳 腺癌发病率日趋升高，其病死率虽有所下降，但仍是女性 病死率最高的致死性疾病。相同病理类型及相同临床分 期的乳腺癌，即使经历相同的治疗过程其预后仍然有较大 差异，表明乳腺癌存在高度的异质性。作为分子高度异质 性疾病，沿用的解剖学分期和组织学分类已不能满足其目 前的临床诊治需求，尤其缺少能够标志肿瘤生物学行为并 对临床治疗提供指导作用的乳腺癌组织学分类方法。分 子水平联合组织学分类研究乳腺癌的发病机制、治疗及预 后成为当前的研究热点，标志着乳腺癌的治疗进入到个体 化治疗的时代。 【关键词】 乳腺癌；分子分型；个体化治疗 中图分类号：R6 文献标志码：A
prognosis of breast cancer with the same pathology type and
clinical stage differs greatly even the treatment is same. It
suggests highly heterogenicity of the breast cancer. The simply
内分泌敏感或内分泌不 内分泌敏感或内分泌不敏
敏感
感
内分泌治疗是最重要 的 干 预 ，并 经 常 单 独 应用 对于高危病人推荐辅 助化疗 所有病人均给予内分 泌 治 疗 ，大 部 分 病 人 给予细胞毒治疗
细胞毒治疗+抗 HER2+内分泌治疗
细胞毒治疗+抗 HER2
细胞毒治疗
内分泌治疗或细胞毒 治疗
individualized treatment on the basis of the standard
multidisciplinary treatment.
Keywords breast cancer; biological subtype; individualized
treatmeБайду номын сангаасt
作者单位：中国医科大学附属盛京医院胰腺乳腺外科，辽宁 沈阳 110004
与 2011 年相比增加 Luminal A 接受化疗的情况：基因分析高 危 Luminal A 型病人、病理分 级 3 级、淋巴结阳性≥4 枚、年 龄<35 岁 增加了一种 LuminalＢ型的情 况：ER 阳性/PR 阴性/HER2 阴 性/Ki-67<0.14，并 且 从 2011 年版±化疗，修改为 2013 年 版：大部分病人需要化疗，强 调化疗地位 2013 年 版 将 仅 有 PR 阳 性 的 情况删除，高度支持这群病人 给予细胞毒药物治疗 抗 HER2 治疗定义为 pT1b 或 肿瘤较大或淋巴结阳性 蒽环联合紫杉为核心的辅助 治疗 髓状与顶浆分泌腺癌可能不 需要任何辅助化疗（如淋巴结 阴性）
通信作者：赵毅，E-mail：zhaoy5@sj-hospital.org
目前，乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常 见肿瘤，其在分子水平上表现出的高度异质性越 来越受到关注。乳腺癌的分子分型已被越来越多 的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标，如 何将传统临床病理指标和乳腺癌的分子分型更好 的结合起来，将对乳腺癌病人的个体化辅助治疗 具有重要意义。
Medical University, Shenyang 110004, China
Corresponding author: ZHAO Yi, E-mail: zhaoy5@sj-hospital.
org
Abstract With the development of early diagnosis and
ER 和（ 或 ）PR 阳 性 、 ER 阳 性 、任 意 PR、HER2 HER2 过表达或扩增、任 过表达或扩增、任意 Ki-67
意 Ki-67 ER 和 PR 阴性、HER2 过 表达或扩增 ER、PR、HER2 均阴性
ER 和 PR 阴性；HER2 过表 达或扩增 ER、PR、HER2 均阴性
2013 年推荐治疗方案
2011-2013 年治疗方案变化
ER 和（ 或 ）PR 阳 性 、 ER 和 PR 阳性、Ki-67 低表
Ki-67 低表达
达、基于多基因表达分析
的低复发风险
ER 和（ 或 ）PR 阳 性 、 ER 阳性；HER2 阴性，并至 HER2 阴性、Ki-67≥0.14 少具备如下一条：Ki-67 高
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中国实用外科杂志 2015 年 7 月 第 35 卷 第 7 期
或 是 否 行 辅 助 化 疗 ，都 应 考 虑 行 辅 助 内 分 泌 治 疗。他莫昔芬曾是 ER 阳性乳腺癌病人绝经前内 分泌治疗的金标准，且 5 年他莫昔芬治疗是其标准 治疗。但是 ATAC 和 TEAM 实验的长期随访结果 使他莫昔芬金标准治疗的地位受到动摇，这 3 项研 究结果都显示了芳香化酶抑制剂在绝经后妇女的 治疗中优于他莫昔芬［5-7］。但是并不意味着绝经前 病人应用芳香化酶抑制剂有优势。
不尽相同，这些差异提示了传统的病理组织学分 类已不能满足当前对乳腺癌研究及治疗的需求， 将分子分型和乳腺癌病理组织学分类更好的综合 起来，临床医生才能更科学的为乳腺癌病人制定 有效的个体化治疗方案。
2 不同分子分型乳腺癌的治疗 2.1 Luminal A 型 此类型是乳腺癌最常见的分 子亚型，占乳腺癌的比例为 44.5% ～69.0%。除了 高表达 ER、PR 外，还表达激素受体和腺上皮型细 胞角蛋白以及表达转录因子 FOXA1 等，FOXA1 基 因 的 表 达 与 预 后 有 关 ，高 表 达 者 预 后 较 好 。 Luminal A 型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。 ER 阳性，内分泌治疗有效率为 50%～60%，而且 ER 水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关，因为 HER2 水平为阴性，不适合进行分子靶向治疗。如 果 ER 和 PR 均阳性，有效率可高达 80%。此型乳 腺癌预后最好，多属早期乳腺癌，复发风险较低， 对 化 疗 不 敏 感 。 目 前 ，美 国 国 家 综 合 癌 症 网 络 （NCCN）指南指出，ER 或 PR 阳性细胞数≥1%均认 为 ER 或 PR 阳性，有内分泌治疗指征；并且建议， ER 阳性浸润性乳腺癌病人，无论年龄、淋巴结状态
Biological subtype of breast cancer and treatment as well
as prognosis
ZHAO Yi, DENG Xin. Department of
Pancreatic and Breast Surgery, Shengjing Hospital of China
Luminal A 型
Luminal B 型 （HER2 阴性）
Luminal B 型 （HER2 阳性） HER2 阳性 （非 Luminal 型） 三阴性（导管型） 特殊组织类型
表 1 2013 年 St. Gallen 共识乳腺癌分子分型及推荐治疗方案的演变
分子分型标准
2011 年
2013 年
comprehensive treatment for breast cancer, the incidence of
breast cancer is rising. Though the mortality of breast cancer
declines, it remains one of the deadly diseases for woman. The
level which can suggest the clinical behavior and guide the
treatment is the current research focus. It indicates that the
treatment of breast cancer has entered the age of advocating
1 乳腺癌分子分型 肿瘤分子分型的概念首先由美国国家癌症研
究所在 1999 年提出，是通过使用分子分析的技术 以分子特征为基础而对肿瘤进行分类的新的肿瘤 分类系统。2000 年，Perou 等［1］第一次提出乳腺癌 分子分型的概念，将乳腺癌分为雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性及阴性两组。ER 阳性组 被称为腔上皮型乳腺癌（Luminal 型）；ER 阴性组被 分为 3 型: 人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）过表达型、基底 细胞样型及正常乳腺样型。随后又有多名学者通 过大量研究进一步证实并丰富了乳腺癌分子分型 的理论，取得了非常大的进步。但是，由于基因芯 片技术对标本要求高，操作过程复杂，费用昂贵， 且无统一标准，很难应用于临床工作之中。Carey 等［2］证实利用免疫组织化学的方法可以大致替代 基因表达谱的分型，而且免疫组织化学方法简单， 便于开展，能被更多的医院所接受，故目前临床上 普遍使用免疫组织化学结果对乳腺癌进行分子分 型。虽然基于免疫组织化学结果的分子分型和基 于基因芯片技术的结果不完全一致，但前者也基 本反映了各分子亚型的临床特征，灵敏度为 76%， 特异度为 100%［3］。2011 年 3 月在 St.Gallen 国际乳 腺癌会议上，乳腺癌分子分型对于乳腺癌本质的 认识及其临床价值得到了专家组的广泛认可。 Cheang 等［4］用 ER、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2、Ki-67 指数 4 种免疫组织化学结果 对乳腺癌进行近似分子分型，将其分为: Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型、基底细胞样型 （Basal-like）和其他特殊类型。Luminal A 型指肿 瘤 ER 和（或）PR 阳性，并且 HER2 阴性，Ki-67 指 数＜0.14；Luminal B 型又分为 HER2 阴性 和 HER2 阳性两种。Luminal B 型（HER2 阴性）是指肿瘤 ER 和（或）PR 阳性，并且 HER2 阴性、Ki-67 指数≥ 0.14；Luminal B 型（HER2 阳性）指 ER 和（或）PR 阳
中国实用外科杂志 2015 年 7 月 第 35 卷 第 7 期
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性，并且 HER2 过表达；HER2 过表达型是指肿瘤 HER2 过表达，并且 ER 和 PR 阴性；基底细胞样型 （Basal-like）是以 ER、PR、HER2 均为阴性表达为 特征，同时伴有 CK5/6 和（或）HER1 阳性表达。因 为三阴性乳腺癌（TNBC）与基底细胞样型多有重 叠，故临床工作中，多数专家认为可以根据免疫组 化检测的 ER、PR、HER2 和 Ki-67 的结果，将乳腺 癌同样划分为 4 个类型，以作为近似替代，包括 Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 阳性和三阴性乳 腺癌。Carey 等［2］报道各分子分型中 Luminal A 型 51.4%、Luminal B 型 15.5%、HER2 阳性型 6.7%，三 阴性乳腺癌 20.2%。2011 年 St.Gallen 会议同时对 各型乳腺癌在内分泌治疗、化疗、靶向治疗等方面 给出了详细的指导治疗。 2013 年的 St.Gallen 共识 又进一步定义了乳腺癌分子分型，将 Luminal A 型 中（ER 阳性、PR 阴性、Ki-67<0.14）归入 Luminal B 型，并且在细胞毒性药物的应用方面有了理性的 回归，进一步强调了化疗的重要性（表 1）。国内国 际对于乳腺癌分子分型研究的重视，意味着随着 医学的进步以及分子生物学的进展，医学研究已 经进入分子水平时代，不同分子分型的乳腺癌，其 疾病进程、治疗方式及对治疗的反应以及预后都
TNM stage based on anatomy and histology grade is not
sufficient for the current breast cancer treatment. Especially
need for breast cancer biological subtype based on molecular
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中国实用外科杂志 2015 年 7 月 第 35 卷 第 7 期
文章编号：1005-2208（2015）07-0704-05 DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.04
乳腺癌分子分型与治疗策略
赵 毅，邓 鑫
【摘要】 随着乳腺癌早期诊断及综合治疗水平的提高，乳 腺癌发病率日趋升高，其病死率虽有所下降，但仍是女性 病死率最高的致死性疾病。相同病理类型及相同临床分 期的乳腺癌，即使经历相同的治疗过程其预后仍然有较大 差异，表明乳腺癌存在高度的异质性。作为分子高度异质 性疾病，沿用的解剖学分期和组织学分类已不能满足其目 前的临床诊治需求，尤其缺少能够标志肿瘤生物学行为并 对临床治疗提供指导作用的乳腺癌组织学分类方法。分 子水平联合组织学分类研究乳腺癌的发病机制、治疗及预 后成为当前的研究热点，标志着乳腺癌的治疗进入到个体 化治疗的时代。 【关键词】 乳腺癌；分子分型；个体化治疗 中图分类号：R6 文献标志码：A
prognosis of breast cancer with the same pathology type and
clinical stage differs greatly even the treatment is same. It
suggests highly heterogenicity of the breast cancer. The simply
内分泌敏感或内分泌不 内分泌敏感或内分泌不敏
敏感
感
内分泌治疗是最重要 的 干 预 ，并 经 常 单 独 应用 对于高危病人推荐辅 助化疗 所有病人均给予内分 泌 治 疗 ，大 部 分 病 人 给予细胞毒治疗
细胞毒治疗+抗 HER2+内分泌治疗
细胞毒治疗+抗 HER2
细胞毒治疗
内分泌治疗或细胞毒 治疗
individualized treatment on the basis of the standard
multidisciplinary treatment.
Keywords breast cancer; biological subtype; individualized
treatmeБайду номын сангаасt
作者单位：中国医科大学附属盛京医院胰腺乳腺外科，辽宁 沈阳 110004
与 2011 年相比增加 Luminal A 接受化疗的情况：基因分析高 危 Luminal A 型病人、病理分 级 3 级、淋巴结阳性≥4 枚、年 龄<35 岁 增加了一种 LuminalＢ型的情 况：ER 阳性/PR 阴性/HER2 阴 性/Ki-67<0.14，并 且 从 2011 年版±化疗，修改为 2013 年 版：大部分病人需要化疗，强 调化疗地位 2013 年 版 将 仅 有 PR 阳 性 的 情况删除，高度支持这群病人 给予细胞毒药物治疗 抗 HER2 治疗定义为 pT1b 或 肿瘤较大或淋巴结阳性 蒽环联合紫杉为核心的辅助 治疗 髓状与顶浆分泌腺癌可能不 需要任何辅助化疗（如淋巴结 阴性）
通信作者：赵毅，E-mail：zhaoy5@sj-hospital.org
目前，乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常 见肿瘤，其在分子水平上表现出的高度异质性越 来越受到关注。乳腺癌的分子分型已被越来越多 的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标，如 何将传统临床病理指标和乳腺癌的分子分型更好 的结合起来，将对乳腺癌病人的个体化辅助治疗 具有重要意义。
Medical University, Shenyang 110004, China
Corresponding author: ZHAO Yi, E-mail: zhaoy5@sj-hospital.
org
Abstract With the development of early diagnosis and