围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略

围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略

摘要

抗凝/抗血小板治疗用于预防危险人群的栓塞事件，中断或暂停尽管可以降低围术期出血几率但增加了血栓形成的可能。因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。

随着对血栓栓塞性疾病认识的深入和新型抗栓药物的不断出现，越来越多的病人在围手术期将接受抗凝/抗血小板治疗。可能的出血风险无疑给外科手术带来了巨大的挑战，因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。

1 围术期抗凝/抗血小板药

凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促进的两个主要环节。抗栓治疗主要针对两个环节，分别称抗凝治疗和抗血小板治疗。静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。而对于一些重症病人，如急性冠脉综合征，可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物[1]。

1.1 常见抗凝药物

1.1.1 香豆素衍生物[2]

代表药物为华法林，是主要的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出现较慢，一般口服后8~12h 后才发挥作用，1~3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2~5d。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2~3。

1.1.2标准肝素与低分子量肝素[3-4]

普通肝素（Unfractionated Heparin, UFH）与低分子量肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)主要通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）来发挥强大的抗凝作用。

UFH的剂量-效应（dose-effect）相关性较差，其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长。肝素相关的出血风险随剂量增加。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mg∶UFH100U。

LMWH半衰期是UFH的3~4倍，抗凝效果呈明显的量效关系，临床应用无需常规监测APTT。较少诱发血小板减少症，不易被鱼精蛋白拮抗，不用于体外循环抗凝。

1.1.3 直接的凝血酶抑制剂

主要包括：水蛭素 (Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与，因此，抗凝效果确切且可预测性强。直接抗凝血酶药物治疗剂量窗口非常狭小，且无特异拮抗药，限制了其在临床应用。

1.2 抗血小板药物

1.2.1 阿司匹林

阿司匹林通过抑制血小板膜上的环氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能。尽管问世已逾百年，目前仍是研究和临床应用的主流药物，在心脑血管病的一/二级预防中，得到了广泛地使用。

1.2.2 噻氯匹定和氯吡格雷

抵克力得，即噻氯匹啶；波立维，即氯吡格雷(Clopidogrel)均为血小板ADP受体拮抗剂，不可逆抑制血小板功能。由于跟阿司匹林作用机制不同，这两类药物常联合应用于高风险病人，如冠脉支架植入术后和急性冠脉综合征患者，以协同拮抗血小板聚集功能。

1.2.3 糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂[5]

主要包括：阿昔单抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide，作用于血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体，从而抑制血小板聚集。由于缺乏特效的抗血小板药物拮抗剂，在一些急需恢复血小板功能的情况下，输注血小板可能是唯一的选择。

2 应对策略

需要长期服用抗凝药的病人多见于静脉血栓栓塞症、遗传性高凝状态、机械心脏瓣膜置换术后或房颤。长期的抗血小板治疗则见于冠心病、脑血管病以及外周血管病病人。合理的抗凝治疗可以降低静脉血栓栓塞风险达80%；在机械心脏瓣膜置换术后的病人，降低动脉血栓栓塞风险可达75%，而在房颤病人可达66%[6]。

抗凝治疗带给那些需要接受外科手术病人的主要问题是围术期出血。但是中断治疗可能会增加血栓形成的机会，而术后过早的恢复抗凝治疗又可能会增加术后出血的危险。所幸的是，因术前服用抗凝药物导致术后致命性的大出血非常罕见，而其它严重术后的并发症也往往与之无关。相反，术后出现致命性的动静脉系统栓塞（如脑卒中和肺栓塞）却屡见报道。Takahashi 等[7]曾报道，一名67岁因接受过主动脉机械瓣膜置换术后长期服用华法林抗凝治疗的男性病人，拟行择期的下肢静脉曲张剥脱术。其华法林于术前3d 停用，术后6h发生急性心肌梗死，其原因可能与停用抗凝治疗有关（华法林“反跳”）。

因此，服用抗凝/抗血小板药物的病人拟接受外科手术时，应该考虑到三个方面的情况：①可能增加的围术期出血；②手术的种类；③动静脉血栓栓塞的后果。一般而言，动脉血栓栓塞后果最为严重：其中20%为致命性，而40%可导致病人长期失能。静脉血栓栓塞后果则相对较轻，与静脉血栓栓塞相关的死亡率为6%；而与术后大出血相关的死亡率为3%[6]。

2.1抗凝药物应对策略

抗凝治疗的病人在接受外科手术时，围术期应对策略可分为：保守策略和积极策略。前者指术前停用华法林3~5d，术后尽快恢复华法林治疗；后者指在围术期停用华法林期间，使用肝素替代。采取何种策略应该根据病人和外科手术的具体情况而定。

牙科的小手术、白内障摘除术和人工晶状体植入术，病人术前不必停用抗凝药物。局部应用血速宁（止血环酸）或6-氨基己酸有助于减少此类病人的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手术应该在术前停用华法林。

对于胃肠道内窥镜手术，应根据可能的出血情况来决定是否停用抗凝药。上消化道镜检，出血风险低，一般无需停药；而对于存在较高出血几率的内窥镜术如结肠镜、息肉切除及括约肌切开术等则往往需要停用华法林[8]。

在INR≤1.5，大多数外科手术可以安全实施。如果病人来不及停用香豆素衍生物，根据INR情况，皮下注射维生素K1~10mg，在8~10h内可纠正华法林的抗凝效果，但有时可能需要追加剂量。尽管维生素K经静脉使用可即刻起效，但有可能导致严重的过敏反应，曾有过快速静脉注射致死的报道。对于重症患者如果必须静注时，速度不应超过1mg/min。对于INR在2~3的病人，口服维生素K1~2mg可在24h内纠正华法林的抗凝效果[9]。

而对于某些病人，如，人工心脏瓣膜术后、心房纤颤、高凝状态以及深静脉血栓形成患者，停用华法林所带来的风险可能要远大于抗凝治疗。近期发生的静脉血栓栓塞患者（特别是<30d），出现再栓塞的几率高达50%，华法林可以使这种风险降低约80%[10]。因此，择期手术应该尽可能推迟，否则应采用积极策略，即在围术期使用肝素替代，以确保术前和术后INR>2。如果INR在抗凝治疗靶范围之内，术前6h停用标准肝素，足以保证术中恢复正常的凝血功能。术后12h可恢复肝素替代治疗（如果存在明显渗血应推迟），直至病人可以口服抗凝药物，最终维持INR>2。动脉系统一旦发生栓塞后果更为严重，因此，动脉栓塞30d以内患者，应推迟其择期手术。对必须手术者，术前应使用静脉肝素替代治疗，而术后除非该患者术后出血几率较低，否则一般不必像预防静脉栓塞那样积极使用肝素。在重大外科手术后，对此类患者不提倡静脉使用肝素，必要时可考虑皮下注射低剂量标准肝素或低分子量肝素。