药物设计学
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药代性质，可降低后期开发的风
险
药物设计学
•对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定 的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的 评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种 因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •模型的建立 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•天然产物 •化学合成物 •生物合成物
药物设计学
•先导化合物不能 直接成为药物的原 因
•靶标的确定
•作用强度或特异性不高 •药代动力学性质不适宜 •有较强的毒副作用 •化学上或代谢上的不稳定性
•新药设 •模型的建立
计与研究 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•对先导物结构作 化学改造和修饰， 以优化物理化学和
构与活性关系（SAR） 原理和假设，指导新药设
计和构效关系的研究。
•揭示 作用机 理
•提高 优化效 率
•比先导化合物具 有更好疗效、更小 /少毒副作用的新
•侯选药物
•相似性原理在很大程度 上不需要了解药物作用靶 标的分子结构，即使不清 楚先导物的作用机理，也 可根据一定的法则从分子 结构出发进行变换，实现 分子的优化操作。
•
R
•
H
-O-Ph
-CH2-Ph
-NH-Ph
-S-Ph
相对镇痛作用 1 12 20 80 1.5
药物设计学
•三、环类似物 •合环与开环 •合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象 和表面积发生变化。 •①影响分子与受体的识别和结合； •②影响药代动力学性质。
药物设计学
合环 将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子 的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。 此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。
•现今的新药设计与研究的起点，已 经由过去的化学驱动转变为生物学 主导。一方面是由于后基因组时代 陆续提供丰富和新颖的靶标
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •模型的建立
•新颖的靶标意味着新的作用环节 和机理，这样的新药有较强的市 场竞争力，也要承担相当的风险
•先导化合物的发现 •靶标的确证是新药研
•先导化合物的优化 究中众多新技术的推动
力
药物设计学
药物设计学
药物设计学
•建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •除了建立药效学模型外，还应建 •模型的建立 立评价药代动力学性质的模型。 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•在早期研究中同时评价药效和
•麻黄碱 •平喘药
•芬美曲秦 无支气管解痉作用 ，而是食欲抑制剂
药物设计学
开环 环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然 活性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程 。•例1：镇痛药吗啡的修饰
•从吗啡到芬太尼 •①简化结构 ②不含手性中心 ③活性提高80倍
药物设计学
例2：雌二醇的开环类似物
药物设计学
2020/11/26
药物设计学
•药 物设 计
•药物分子设计：以理性的构思和科学的 策略方法，构建具有预期药理活性的新 化学实体（NCE）。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处 方组成、单元剂量等。
•剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
药物设计学
•过去谈到药物 设计研究的方 法和途径，往 往仅提后两者
生物学活性
药物设计学
•药物设 计的经典 原理和方 法
•相似性原理 •拼合原理 •物电子等排原 理 •前药原理 •软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
药物设计学
•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
药物设计学
•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•注意的问题：
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
•分子的相似性与多样性， 是两个相互联系而又对 立的概念
或结构骨架
物
•评价活性，建立结
•开始设计的化合物结构 应尽可能多样和不相似性， 这虽然很难，但非常必要
构与活性关系（SAR）
或结构骨架
物
•天然产 物的先导 物
•评价活性，建立结 构与活性关系（SAR）
•结构复杂 •合成困难 •资源有限 •疗效欠佳
•揭示 •提高
作用机 理
•例如：吗啡和局
优化效 •修饰/
率
改造碎
片类似
麻药可卡因的结 构修饰和改造。
•侯选药物
物
•结构简化 •便于合成 •毒副作用更小/少 •利于工业化 •药 效 提 高 、 新 的 药 效
•苯并二氢吡 喃化合物
•消除了β受体阻断作 用，为钾离子通道开 放剂，具有降压活性
药物设计学
5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂 ，广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
•吲哚环和环已酮环再稠合成环
昂丹司琼
西兰司琼
•活性提高10 倍
药物设计学
•合环操作也可能引起活性发生质的变 化
•哌替啶（杜冷丁）
•镇痛作用为哌替啶的2倍
药物设计学
•苯丙醇胺的结构修饰：
•苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
•构象限制体，提高选择性
•柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
•水 解
•苯并氮氧杂环辛烯 •开链苯乙酮化合物， •强效β受体阻断剂 活性为环状物的25%
药物设源自文库学
•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
•分子结构相似（相对分 子量、分子式、功能基团、 分子骨架、原子类型和位 置、分子构象、范德华表 面和分子力场等）
或结构骨架
物
•评价活性，建立结
•相似性原理在药物设计中 应用最为广泛，形成许多
•在药物中并非含有相同
药效基团的类似物都有相
•揭示 •提高 作用机 优化效
似的生物活性。药物的生 物活性是在复杂的体系中 呈现，与生物靶标结合时，
理
率
分子的大小、结构、形状 （构型或构象）的不同，
•侯选药物
都会导致不同的活性。
药物设计学
•二、生物电子等排取代 • 利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相 似的生物效应，也可产生相反的生物效应。 •例：哌替啶衍生物的镇痛活性
险
药物设计学
•对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定 的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的 评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种 因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •模型的建立 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•天然产物 •化学合成物 •生物合成物
药物设计学
•先导化合物不能 直接成为药物的原 因
•靶标的确定
•作用强度或特异性不高 •药代动力学性质不适宜 •有较强的毒副作用 •化学上或代谢上的不稳定性
•新药设 •模型的建立
计与研究 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•对先导物结构作 化学改造和修饰， 以优化物理化学和
构与活性关系（SAR） 原理和假设，指导新药设
计和构效关系的研究。
•揭示 作用机 理
•提高 优化效 率
•比先导化合物具 有更好疗效、更小 /少毒副作用的新
•侯选药物
•相似性原理在很大程度 上不需要了解药物作用靶 标的分子结构，即使不清 楚先导物的作用机理，也 可根据一定的法则从分子 结构出发进行变换，实现 分子的优化操作。
•
R
•
H
-O-Ph
-CH2-Ph
-NH-Ph
-S-Ph
相对镇痛作用 1 12 20 80 1.5
药物设计学
•三、环类似物 •合环与开环 •合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象 和表面积发生变化。 •①影响分子与受体的识别和结合； •②影响药代动力学性质。
药物设计学
合环 将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子 的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。 此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。
•现今的新药设计与研究的起点，已 经由过去的化学驱动转变为生物学 主导。一方面是由于后基因组时代 陆续提供丰富和新颖的靶标
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •模型的建立
•新颖的靶标意味着新的作用环节 和机理，这样的新药有较强的市 场竞争力，也要承担相当的风险
•先导化合物的发现 •靶标的确证是新药研
•先导化合物的优化 究中众多新技术的推动
力
药物设计学
药物设计学
药物设计学
•建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •除了建立药效学模型外，还应建 •模型的建立 立评价药代动力学性质的模型。 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•在早期研究中同时评价药效和
•麻黄碱 •平喘药
•芬美曲秦 无支气管解痉作用 ，而是食欲抑制剂
药物设计学
开环 环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然 活性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程 。•例1：镇痛药吗啡的修饰
•从吗啡到芬太尼 •①简化结构 ②不含手性中心 ③活性提高80倍
药物设计学
例2：雌二醇的开环类似物
药物设计学
2020/11/26
药物设计学
•药 物设 计
•药物分子设计：以理性的构思和科学的 策略方法，构建具有预期药理活性的新 化学实体（NCE）。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处 方组成、单元剂量等。
•剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
药物设计学
•过去谈到药物 设计研究的方 法和途径，往 往仅提后两者
生物学活性
药物设计学
•药物设 计的经典 原理和方 法
•相似性原理 •拼合原理 •物电子等排原 理 •前药原理 •软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
药物设计学
•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
药物设计学
•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•注意的问题：
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
•分子的相似性与多样性， 是两个相互联系而又对 立的概念
或结构骨架
物
•评价活性，建立结
•开始设计的化合物结构 应尽可能多样和不相似性， 这虽然很难，但非常必要
构与活性关系（SAR）
或结构骨架
物
•天然产 物的先导 物
•评价活性，建立结 构与活性关系（SAR）
•结构复杂 •合成困难 •资源有限 •疗效欠佳
•揭示 •提高
作用机 理
•例如：吗啡和局
优化效 •修饰/
率
改造碎
片类似
麻药可卡因的结 构修饰和改造。
•侯选药物
物
•结构简化 •便于合成 •毒副作用更小/少 •利于工业化 •药 效 提 高 、 新 的 药 效
•苯并二氢吡 喃化合物
•消除了β受体阻断作 用，为钾离子通道开 放剂，具有降压活性
药物设计学
5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂 ，广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
•吲哚环和环已酮环再稠合成环
昂丹司琼
西兰司琼
•活性提高10 倍
药物设计学
•合环操作也可能引起活性发生质的变 化
•哌替啶（杜冷丁）
•镇痛作用为哌替啶的2倍
药物设计学
•苯丙醇胺的结构修饰：
•苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
•构象限制体，提高选择性
•柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
•水 解
•苯并氮氧杂环辛烯 •开链苯乙酮化合物， •强效β受体阻断剂 活性为环状物的25%
药物设源自文库学
•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
•分子结构相似（相对分 子量、分子式、功能基团、 分子骨架、原子类型和位 置、分子构象、范德华表 面和分子力场等）
或结构骨架
物
•评价活性，建立结
•相似性原理在药物设计中 应用最为广泛，形成许多
•在药物中并非含有相同
药效基团的类似物都有相
•揭示 •提高 作用机 优化效
似的生物活性。药物的生 物活性是在复杂的体系中 呈现，与生物靶标结合时，
理
率
分子的大小、结构、形状 （构型或构象）的不同，
•侯选药物
都会导致不同的活性。
药物设计学
•二、生物电子等排取代 • 利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相 似的生物效应，也可产生相反的生物效应。 •例：哌替啶衍生物的镇痛活性