HDAC抑制剂研究进展樊后兴

II型
Zn+依赖型，包括：
HDAC4,5,6,7,9,10 主要位于细胞质 ,但 可以在细胞核和细 胞质之间穿梭，其 相对分子质量为 120000～130000， 具有组织特异性 ,多 在心脏 、肺 、骨骼 肌表达。
III 型
保守 的NAD+(烟酰 腺嘌呤二核苷酸)依 赖型，与酵母Sir2 家族具有同源性， 且对I,II型HDACi不 敏感，更多的证据 显示该类酶更倾向 于催化非组蛋白的 去乙酰化。
Huang等报导在胃癌、结直肠癌、宫颈的非典型增生以及子宫内膜间 质肉瘤HDAC2过表达。
第Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
人肝癌细胞中HDAC4的表达明显增强，提示在人肝癌细胞中存在 乙酰化的失平衡。有关HDAC5、HDAC7、HDAC9的相关报道很少。
口腔鳞状上皮细胞癌研究中发现，HDAC6在癌组织中呈明显高表 达；在肿瘤进展不同阶段也有显著的表达差异，说明HDAC6有可能与 肿瘤侵袭性相关 。有关HDAC10的报道很少。
和细胞周期蛋白激酶抑制物的表达，诱导肿瘤细胞发生G1和/或G2期停滞 ➢ HDAC诱导细胞分化
多项研究证实HDAC抑制剂有诱导癌细胞分化作用 ➢ HDACi诱导凋亡
a. HDACi和caspases HDACi通过死亡受体途径或线粒体途径激活caspase半胱 氨酸蛋白酶 ，不但促进肿瘤细胞凋亡，还能逆转某些肿瘤细胞的抗药性。 b. HDACi和p53 抑癌基因p53调控一系列与凋亡相关蛋白的转录，HDACi所诱 导的细胞凋亡部分是通过乙酰化p53从而上调p53作用来完成的。 c. HDACi与细胞骨架 细胞骨架具有维持细胞的特定形状和细胞内部结构的有序 性，同时在细胞有丝分裂和凋亡中起重要作用。而乙酰化修饰是调节细胞骨架结构 和功能的重要方式。高剂量的HDACi可以乙酰化修饰微管蛋白，导致细胞发生有丝 分裂停滞和凋亡。 ➢ 其他生物学效应
在乳腺癌中的SIRT7表达水平比良性乳腺组织中明显提高; 而乳腺 癌的淋巴结转移组和非转移组相比，SIRT3和SIRT7的表达水平差异也 有显著性。
组蛋白去乙酰酶类似物的结构特点及其功能
由于目前没有人的HDAC的晶体结构，所以有关HDAC的研究是通过与其有 35.2%的氨基酸同一性的超嗜热菌Aquifex aeolicus的组蛋白去乙酰酶类似物 （HDLP)为基础来研究的。HDLP的晶体结构显示，HDLP有两个明显的结构特 征：a)一个深度为11A的管状通道，通向容纳TSA或SAHA的活性部位，有催化 活性的锌离子在通道的底部，TSA或SAHA的脂肪链从不同角度分析均利于与 疏水通道接近。b)一个长度为14A的内腔与锌离子的结合位点相邻。
另Gu等报道，当HDAC过度表达时，也会抑制生物体内天然的 肿瘤抑制因子例如p53的基因表达。
同时相应的，HDAC抑制剂会使染色质组蛋白乙酰化水平提高， 因此导致特定基因激活表达，相应地导致细胞的末端分化或癌细 胞的凋亡。
HDAC的分类---根据与酵母菌HDAC的同源性
HDAC （18种）
I型
Zn+依赖型，包括： HDAC1,2,3,8,11, 全 部位于核内，其相 对分子质量为42000 ～55000，广泛存在 于生物体的各种组 织器官。
第1类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
研究发现肿瘤细胞中HDAC1的高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能 力，并且HDAC1的高表达可影响细胞外基质而使肿瘤细胞移行和侵袭力 明显加强。
胰腺癌组织中HDAC1基因和HDAC3基因在mRNA水平上较胰腺癌旁 组织表达增高。
ChoiJH和HalkidouK等的研究中发现胃癌和前列腺癌细胞中HDAC1 高表达
组蛋 白的乙酰化状态由两类酶来决定 ,即组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HAT)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC).
HATs将疏水乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基,中和一个正电荷 ,使 DNA与组蛋白之间的静电引力减小 ,二者之间的相互作用减弱 ,染色质重塑 为转录活性结构 ,DNA易于解聚、 舒展 ,有利于转录因子、 调节因子复合 物和 RNA合成酶与 DNA模板相结合 ,激活基因转录。相反 , HDACs功能相 反 ,抑制基因转录。
第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶与肿瘤
Sir2(silent information regulator2)基因家族是一种保守的从古细菌 到哺乳动物都存在的NAD+(烟酰腺嘌呤二核苷酸)依赖的组蛋白 E组蛋 白去乙酰基酶。人类Sirtuins家族中公认的成员有7个，即：SIRT1-7。
p53是SIRT1的生理性底物，SIRT1通过对p53蛋白第283位赖氨酸 残基的去乙酰化，可以减少由p53诱导的细胞凋亡，有利于细胞的存活。
Contents
简介 组蛋白去乙酰化酶研究进展 展望
简介
染色质由DNA,组蛋白和非组蛋白构 成。核小体是染色质的基本重复单位,由 组蛋白H3,H4,H2A,H2B构成的八聚体及 位于核小体外部的组蛋白H1和ຫໍສະໝຸດ Baidu绕在其 外的含146个碱基对的DNA构成。
组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具 有重要调控作用 ,研究表明转录活性高的 部位其核小体中组蛋白的ε-赖氨酸处于 高乙酰化状态 而转录处于相对静止部位 的组蛋白则呈低乙酰化状态 。
HDACi及其抗肿瘤作用机制
近年来 ,一系列的 HDACi已被研制出来 ,被证实具有抑制培养肿瘤细胞增殖 、 细胞周期阻滞、诱导细胞分化及促进细胞凋亡的作用。这些抑制剂还能够在非毒性 剂量下 ,以选择性的方式抑制动物模型中的肿瘤细胞增殖。
➢ HDACi和细胞周期 细胞周期调控异常是肿瘤发生的重要机制。而HDACi可以通过调节细胞周期蛋白
在正常生理状态下 ,这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态 。 而细胞在发生转化的状态下 ,HDAC的活性明显增强 ,使得原有的基因表达 平衡状态被打破 ,导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡 , 进而导致细胞癌变。
HDAC与肿瘤的发生
研究证实，HDAC的活性与癌症的发生有关。当HDAC过度表 达并被转录因子募集，就会导致特定基因的不正常抑制，从而导 致肿瘤，如急性粒细胞白血病被认为部分归因于早幼粒细胞白血 病蛋白/维A酸受体α融合蛋白对HDAC的非正常募集。