第六章有机合成反应工业化放大
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第六章 有机合成反应的工业化 放大
有机合成反应多是在釜式反应器中进行的，反应器的放 大方法有：几何放大法、形状模拟法、逐级放大法、数学模 拟法等。
几何放大法和形状模拟法没有理论上的依据，逐级放大 法是逐步探索经验的过程，数学模拟法理论上最为科学、最 理论化，但却很难做到。
第一节 釜氏反应器的放大效应
三、死区与设备清洗不同 1、死区
死区指的是不流动的区域和积存物料的区域。死区的 存在有弊无利，或影响反应、或造成不希望的返混、或造 成相互污染。
在工业化设计中应避免死区，工业化放大过程中应注 意死区的影响。
常见的死区
2、死区的影响 （1）死区的物料可能影响反应的选择性。 （2）死区在转产或换料时可能造成污染，所以在清洗 过程中要注意反应设备的死区。
解决来自百度文库法：
（1）良好的搅拌
良好的搅拌可使物料浓度、温度均匀分布，滴液点 处的物料瞬间快速扩散，相当于扩大了反应空间，这样 滴液点处的单位容积内的化学反应减少了，反应放热也 减少了。
（2）将滴液导流至搅拌直径最大处
搅拌直径最大处是反应釜内的流速最大处，也是混合 最佳处。
（3）减小液滴 减小液滴可实现更好的分布，滴入小液滴比滴入大
简单反应不存在副反应，也就不不存在温度效应和浓度 效应，因而不存在放大效应的影响。加料方式、温度高低、 混合方式和状态都没有影响。
对于平衡移动的热力学控制的化学反应，可视为简单反 应。
2、非均相反应和均相反应 非均相反应过程中反应往往发生在相界面上，扩散是反
应的控制步骤，剧烈搅拌可加速反应。 工业化过程中的搅拌器一般是推进式、涡轮式或布式搅
Cat
110℃
NH2
COOH N H
加热介质为蒸汽，收率较低。 原因：蒸汽是0.4MPa，温度约是150℃，壁温过高。 改进：控制蒸汽的压力≤0.1MPa。
2、放热反应的温度控制
热反应的热量来自于化学反应本身，放热反应的浓 度过浓、温度过高，主要集中于滴液点处，工业化放大 也主要解决滴液点处温度梯度、浓度梯度问题。
液滴更容易扩散这也是小试往往好于工业化装置和工业 化装置有放大效应的原因之一。
因此在工业化装置中往往采用喷雾的方式滴加物料 的方式，可取得比小试更好的收率和质量。
（4）降低滴液温度以减小局部过热 较低的滴液温度能吸收一部分反应散热而减轻反应局部
拌，同时反应釜内加装挡板以增加混合效果。 均相反应中各因素的影响区别较大。
3、吸热反应和放热反应 吸热反应不会因混合不好造成局部温度过高，温度梯
度容易控制，同时此时浓度效应也不显著，可较慢的搅拌。 放热反应则较复杂。
4、扩散控制与动力学控制 复杂、均相、放热反应的扩散控制过程，要求搅拌越
剧烈越好。 动力学控制过程，反应速度较慢，温度梯度、浓度梯
例2：阿司匹林酰氯的工业化放大20~50℃
COOH OCOCH3
S O C l2 20~50℃
COCl OCOCH3
反应时温度从20℃逐渐升到50℃，工业化时产物 质量较差，后续反应收率低。
原因：升温过程是用蒸汽加热，壁温可能出现过热。
改进：用小于55℃的热水加热。
例3：甲灭酸的工业化放大
COOH Cl
四、温度指示的偏差不同
小试过程中温度计显示灵敏且接近反应液真实的瞬 时温度。
工业化过程中反应釜中的反应液一般需要经过温度 计套管再经导热油，最后才加热温度计，这样的传导过 程导致温度计所示温度比实际温度滞后且升降幅度减小。
反应釜内的实际温度与指示温度
第二节 反应过程的影响因素
一、混合状态的影响 1、简单反应与复杂反应
工业化过程中不同温度下的环合反应收率
批号
1
2
3
4
反应温度（℃） 180
180
180
180
油浴温度（℃） 230
210
200
190
收率（%）
43
58
66
75
数据说明： （1）小试条件未达到最佳（因用电加热，无法控制壁温所致）。 （2）该反应有副反应，其活化能高于主反应，所以高温对主反
应不利。 （3）壁温的影响对该反应非常显著。
放大的根本目的是在工业化装置上实现小试研究的收 率和质量，但实际中常常达不到理想的程度。
“放大效应” 实验室装置与工业化设备的区别。
一、温度梯度、浓度梯度不同
反应过程中的温度效应与浓度效应影响反应的选 择性。
宏观状态上小试研究与工业化没有区别，温度控 制和加料方式相同。
微观状态上，在局部、在温度、浓度上的差异有 时很大，这种差异就是放大效应。这种差异是出现在 局部的、关键点上的。
对于局部的温度梯度、浓度梯度的解决是工艺放大 的关键。
1、吸热反应的温度控制 吸热反应必须有外加热源，外加热源的温度就直接影
响了壁温，反应体系的“过热”就在于壁温。 控制“过热”的惟一方法就是控制夹套的加热介质。
例1：杂环化合物环合反应的工业化放大
环合反应为吸热反应，180℃反应6h，小试收率 60~65%。
工业化放大，就是关注并解决关键点上的工业化 与小试研究的差异。
关键点的选择主要是温度梯度与浓度梯度。 小试与工业化装置反应过程的差异
两者在B与B’点上无明显差异，温度均为T0，不存在放 大效应。
在A与A’点上的差异就大了，(T A’- T0 )＞＞（TA- T0 ）。 这就是相当于两者在不同的温度下进行反应，反应结 果当然不同。
二、换热比表面积与反应周期不同
工业化的反应过程中的反应周期一般长于小试，主要原 因是传热面积不足（因为容积越大，单位容积的表面积越 小，而传热速度与换热表面积成正比）。
工业化的反应过程中考虑到反应前后的预热、冷却、反 应时间等因素，反应周期将几倍甚至十几倍地高于小试。
对于平行副反应，反应周期的加长对选择性的影响不明 显，但对于连串副反应，反应周期的加长对选择性的影响则 是显著的。
度对选择性的影响不大，对搅拌速度的要求不高。
搅拌速度的选择：
S：剧烈搅拌
W：慢速搅拌
非均相反应和强放热反应对搅拌速度的要求较高， 而其它反应过程则要求不高。
一般来说，搅拌剧烈没有坏处，只是增加了能耗。
二、局部过热和局部过浓问题的解决（消除梯度） 局部的浓度过高导致不能满足浓度效应的要求及局
部的反应放热而造成温度过热而不能满足温度效应的要 求，是工业化放大过程中影响收率和质量的最显著因素。
有机合成反应多是在釜式反应器中进行的，反应器的放 大方法有：几何放大法、形状模拟法、逐级放大法、数学模 拟法等。
几何放大法和形状模拟法没有理论上的依据，逐级放大 法是逐步探索经验的过程，数学模拟法理论上最为科学、最 理论化，但却很难做到。
第一节 釜氏反应器的放大效应
三、死区与设备清洗不同 1、死区
死区指的是不流动的区域和积存物料的区域。死区的 存在有弊无利，或影响反应、或造成不希望的返混、或造 成相互污染。
在工业化设计中应避免死区，工业化放大过程中应注 意死区的影响。
常见的死区
2、死区的影响 （1）死区的物料可能影响反应的选择性。 （2）死区在转产或换料时可能造成污染，所以在清洗 过程中要注意反应设备的死区。
解决来自百度文库法：
（1）良好的搅拌
良好的搅拌可使物料浓度、温度均匀分布，滴液点 处的物料瞬间快速扩散，相当于扩大了反应空间，这样 滴液点处的单位容积内的化学反应减少了，反应放热也 减少了。
（2）将滴液导流至搅拌直径最大处
搅拌直径最大处是反应釜内的流速最大处，也是混合 最佳处。
（3）减小液滴 减小液滴可实现更好的分布，滴入小液滴比滴入大
简单反应不存在副反应，也就不不存在温度效应和浓度 效应，因而不存在放大效应的影响。加料方式、温度高低、 混合方式和状态都没有影响。
对于平衡移动的热力学控制的化学反应，可视为简单反 应。
2、非均相反应和均相反应 非均相反应过程中反应往往发生在相界面上，扩散是反
应的控制步骤，剧烈搅拌可加速反应。 工业化过程中的搅拌器一般是推进式、涡轮式或布式搅
Cat
110℃
NH2
COOH N H
加热介质为蒸汽，收率较低。 原因：蒸汽是0.4MPa，温度约是150℃，壁温过高。 改进：控制蒸汽的压力≤0.1MPa。
2、放热反应的温度控制
热反应的热量来自于化学反应本身，放热反应的浓 度过浓、温度过高，主要集中于滴液点处，工业化放大 也主要解决滴液点处温度梯度、浓度梯度问题。
液滴更容易扩散这也是小试往往好于工业化装置和工业 化装置有放大效应的原因之一。
因此在工业化装置中往往采用喷雾的方式滴加物料 的方式，可取得比小试更好的收率和质量。
（4）降低滴液温度以减小局部过热 较低的滴液温度能吸收一部分反应散热而减轻反应局部
拌，同时反应釜内加装挡板以增加混合效果。 均相反应中各因素的影响区别较大。
3、吸热反应和放热反应 吸热反应不会因混合不好造成局部温度过高，温度梯
度容易控制，同时此时浓度效应也不显著，可较慢的搅拌。 放热反应则较复杂。
4、扩散控制与动力学控制 复杂、均相、放热反应的扩散控制过程，要求搅拌越
剧烈越好。 动力学控制过程，反应速度较慢，温度梯度、浓度梯
例2：阿司匹林酰氯的工业化放大20~50℃
COOH OCOCH3
S O C l2 20~50℃
COCl OCOCH3
反应时温度从20℃逐渐升到50℃，工业化时产物 质量较差，后续反应收率低。
原因：升温过程是用蒸汽加热，壁温可能出现过热。
改进：用小于55℃的热水加热。
例3：甲灭酸的工业化放大
COOH Cl
四、温度指示的偏差不同
小试过程中温度计显示灵敏且接近反应液真实的瞬 时温度。
工业化过程中反应釜中的反应液一般需要经过温度 计套管再经导热油，最后才加热温度计，这样的传导过 程导致温度计所示温度比实际温度滞后且升降幅度减小。
反应釜内的实际温度与指示温度
第二节 反应过程的影响因素
一、混合状态的影响 1、简单反应与复杂反应
工业化过程中不同温度下的环合反应收率
批号
1
2
3
4
反应温度（℃） 180
180
180
180
油浴温度（℃） 230
210
200
190
收率（%）
43
58
66
75
数据说明： （1）小试条件未达到最佳（因用电加热，无法控制壁温所致）。 （2）该反应有副反应，其活化能高于主反应，所以高温对主反
应不利。 （3）壁温的影响对该反应非常显著。
放大的根本目的是在工业化装置上实现小试研究的收 率和质量，但实际中常常达不到理想的程度。
“放大效应” 实验室装置与工业化设备的区别。
一、温度梯度、浓度梯度不同
反应过程中的温度效应与浓度效应影响反应的选 择性。
宏观状态上小试研究与工业化没有区别，温度控 制和加料方式相同。
微观状态上，在局部、在温度、浓度上的差异有 时很大，这种差异就是放大效应。这种差异是出现在 局部的、关键点上的。
对于局部的温度梯度、浓度梯度的解决是工艺放大 的关键。
1、吸热反应的温度控制 吸热反应必须有外加热源，外加热源的温度就直接影
响了壁温，反应体系的“过热”就在于壁温。 控制“过热”的惟一方法就是控制夹套的加热介质。
例1：杂环化合物环合反应的工业化放大
环合反应为吸热反应，180℃反应6h，小试收率 60~65%。
工业化放大，就是关注并解决关键点上的工业化 与小试研究的差异。
关键点的选择主要是温度梯度与浓度梯度。 小试与工业化装置反应过程的差异
两者在B与B’点上无明显差异，温度均为T0，不存在放 大效应。
在A与A’点上的差异就大了，(T A’- T0 )＞＞（TA- T0 ）。 这就是相当于两者在不同的温度下进行反应，反应结 果当然不同。
二、换热比表面积与反应周期不同
工业化的反应过程中的反应周期一般长于小试，主要原 因是传热面积不足（因为容积越大，单位容积的表面积越 小，而传热速度与换热表面积成正比）。
工业化的反应过程中考虑到反应前后的预热、冷却、反 应时间等因素，反应周期将几倍甚至十几倍地高于小试。
对于平行副反应，反应周期的加长对选择性的影响不明 显，但对于连串副反应，反应周期的加长对选择性的影响则 是显著的。
度对选择性的影响不大，对搅拌速度的要求不高。
搅拌速度的选择：
S：剧烈搅拌
W：慢速搅拌
非均相反应和强放热反应对搅拌速度的要求较高， 而其它反应过程则要求不高。
一般来说，搅拌剧烈没有坏处，只是增加了能耗。
二、局部过热和局部过浓问题的解决（消除梯度） 局部的浓度过高导致不能满足浓度效应的要求及局
部的反应放热而造成温度过热而不能满足温度效应的要 求，是工业化放大过程中影响收率和质量的最显著因素。