第七章抗肿瘤药56

•碱性氨基
•水溶性柔红糖胺 广谱的抗肿瘤药物 用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤
•
•构效关系
Ａ环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要。
C-13羰基和C-9羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用
- C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性
- 若9、10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失
药
•抗肿瘤药
•学习要 求
1. 了解抗肿瘤抗生素的发展及作用机理；熟悉米托 蒽醌的结构特点，设计思想及作用。
2. 了解抗肿瘤植物药及衍生物的发展和作用机理； 熟悉喜树碱类，长春碱类及紫杉烷类抗肿瘤药物 的结构特点及临床应用。
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•课后思考题
•⒈甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中那一类？试说明它的作用机理。 •⒉紫杉醇属于抗肿瘤药中那一类？临床上主要用途是什么？ •⒊写出卡莫司汀结构式，它属烷化剂抗肿瘤药中那一类
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•喜树碱类:主要用于消化系统癌症的治疗,对绒毛膜上皮癌 、葡萄胎、白血病有一定疗效。
•长春碱类:主要用于淋巴细胞白血病的治疗,长春地辛抗肿 瘤作用比长春碱和长春新碱毒性小，该药物主要用于急性 淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。
•三尖杉酯碱类:临床主要用于恶性淋巴瘤及各型白血病 ，疗效较显著。
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•第五节 抗肿瘤金属化合物
20世纪70年代前后,发现并证明顺铂对人体的某些肿瘤细胞 有强烈的抑制和杀灭作用,使人们对金属化合物抗肿瘤研究高
度重视,合成了一系列金属配合物,如顺铂、卡铂和异丙铂等。
•卡
•异丙铂
铂
•金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究较活跃领域之一
•
•元
•
•80年代
•- 仍需静脉注射给药
母核为3-氨基-1，8-二甲基-2吩噁嗪酮-4，5-二甲酸。
母核通过羧基与多肽侧链相连
•
•2.盐酸平阳霉素
•Bleomycin Hydrocloride 争光霉素,博来霉素
•来源与临
•★
床
为放线菌属和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱 性糖肽抗生素，临床用混合物，平阳霉素A5为主要成分。
国产的平阳霉素是博莱霉素经分离所获得纯品A5。
•长 春 花
•
•三、三尖杉酯碱类
•三尖杉生物碱中三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用，而其酯 类衍生物三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖 杉酯碱对白血病有显著抑制作用。
•①三尖杉碱
•三 •②三尖杉酯碱 尖 杉
•④异三尖杉酯碱
•③脱氧三尖杉酯碱 •⑤高三尖杉酯碱
•
•四、鬼臼毒素类
•鬼臼毒素是美鬼臼和喜马拉雅鬼臼根茎中主要生物碱，用于 治疗痛风、止泻，因毒性反应严重，而不能用于临床。经结 构改造得依托泊苷对单核细胞白血病有效，对小细胞肺癌疗 效显著；替尼泊苷脂溶性高可通过血脑屏障为脑瘤首选药。
•鬼臼毒素
•鬼 臼
•
•
•五、紫杉烷类
•紫杉醇是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的, 具有紫杉烷骨架的二萜类化合物。紫杉特尔是半合成紫杉烷 类抗肿瘤药，水溶性比紫杉醇好。
•①
•紫杉醇
Baidu Nhomakorabea
•②
•紫杉特
尔
•红
•紫杉醇用于乳腺癌、卵巢
豆
癌、非小细胞肺癌治疗。
杉
•紫杉特尔除了具有紫杉醇疗效外，对除结肠 癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。
第七章抗肿瘤药56
2020年7月25日星期六
•1.放线菌素D •结构特点
•6•5 •4•3 •7•8 •1•2
•多肽类 抗生素 • Dactinomycin D 更生霉素
典型药
两个多肽酯环 •-由L-苏氨酸（L-Thr ）、D-缬氨 酸（D-Val ）、L-脯氨酸（L-Pro ） 、N-甲基甘氨酸（MeGly ）、L-N甲基缬氨酸（L-MeVal ）组成。
-治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物
有协同作用
-与甲氨蝶呤、环磷酰胺等
无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。 水溶性差且仅能注射给药，缓解期短。
•不足 之处
有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。
长期使用会产生耐药性。
•
•研究方向及现状
寻找高效低毒药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平 抗肿瘤作用机制。
•
用不同胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、 有机酸）与铂络合，合成系列铂的配合物。
应具备与顺铂无交叉耐药性、较好口服吸收活性。
•
•铂类配合物构效关系
•
•
物
•抗肿瘤抗生素•天然抗肿瘤 •抗肿瘤金属化合
•小结
•化学合成 •体内代谢 •构效关系 •鉴别反应 •结构特征 •化学稳性 •化学命名
•喜树碱类是从喜树中分离出的生物碱,主要有喜树碱、羟基喜树碱 ,其水溶性较差。拓扑替康是半合成喜树碱衍生物,水溶性较好。
•喜树碱 •拓扑替康
•羟基喜树碱
•喜 树
•
•
•A •B •C •D •E
•A •B •C •D •E
•
•二、长春碱类
•长春碱类是从植物长春花中分离出的生物碱,主要有长春碱、长 春新碱。长春地辛是半合成长春碱衍生物。
•
•⒔最早应用于临床的嘌呤类药物？其典型结构改造药的结构 式？并说明体内发挥药效机理。 •⒕例举两种叶酸拮抗剂，说明药效差异及临床作用 •⒖简述甲氨喋呤作用机制和中毒解救药的名称 •⒗写出羟基脲结构式，属哪类抗肿瘤药物？ •⒘放线菌素D的结构特点？属哪类药物？ •⒙国产平阳霉素为纯品吗？主要成分？别名？
•放线菌素D:用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金病、绒毛膜上 皮癌、恶性葡萄胎等。
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•课后思考题
•⒈各种分类 •⒉氮芥类通式及构效关系 •⒊脂肪氮芥与芳香氮芥作用机制有何不同？ •⒋列举两种芳香氮芥结构改造药及临床应用，芳香核与 羧基之间几个碳效果最佳？ •⒌提高氮芥选择性和疗效、降低毒性采取的途径
•
•⒍环磷酰胺结构式、化学合成、体内代谢途径 •⒎替派、噻替派结构式，属于何类药物？ •⒏脱水卫矛醇结构式及来源？ •⒐白消安结构式、别名、强碱下反应方程式 •⒑列举三种亚硝基脲类典型药并写出结构式 •⒒写氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟结构式，说明各属何类药物 ？ •⒓简述氟尿嘧啶的合成过程？
270℃时熔融分解成金属铂。 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化，生成水合物。
•
进一步水解成低聚物。 -无抗肿瘤活性且有剧毒
低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定。
• -可迅速完全转化为顺铂
• -临床上不会导致中毒危险
•
•临床应用
用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、 恶性淋巴癌和白血病等。
- 若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降
，而活性丧失。
•1 •12 •1
•10
•4 •5
1 •6
•A •8
•7
•13 •9 •1
4
•4′
•
•2.米托蒽醌
•米托蒽醌
•N-O-O活性三角结构，为合成的蒽醌类衍生物，抗肿瘤活性 是阿霉素5倍，毒性低，配伍性好。
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•第四节 天然抗肿瘤药
•
对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。 与放射治疗合并应用，可提高疗效。
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•蒽醌类抗
•1.盐酸多柔比星
生素典型
药 •盐酸阿 霉素 •Doxorubicin Hydrochloride
•七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素
•阿霉素 •柔红霉素 •表柔比星
•
•R1 •R3•R2
•结构特点
•脂溶性蒽环配基
•酸性酚羟基
1996年又设计开发出奥沙利铂。
• - 是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物
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•1.顺铂 •化学命名
•抗肿瘤金
• Cisplatin属化合物典 型药
•（Z）-二氨二氯铂，又名顺氯氨铂
•Cis-Diaminedichloroplatinium
•顺铂
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•化学稳定性
顺铂加热至170℃时即转化为反式。 -溶解度降低，颜色发生变化
•发展方向
在天然药有效成分上进行结构修饰
-半合成一些衍生物
寻找疗效更好的药物
-近年来发展较快 -已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分
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•天然抗肿瘤药典型药
•喜树碱类
•分类
•长春碱类 •三尖杉酯碱
类
•鬼臼毒素类
•紫杉烷类 •从植物中寻找抗肿瘤药物，已成 为抗癌药物研究的重要组成部分。
•
•一、喜树碱类