氨基保护与脱保护
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保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
20
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1.3.1笏甲氧羰基的引入
笏甲氧羰基的引入一般方法: 用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可以
得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃），所
得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基 酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一般不能用强
O
NH
US20030144297
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9
9
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的
存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易 由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释 出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用 H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
Boc2 O Et3 N 95% HO
NHBoc COOMe
H N Boc 2O HN NH 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, O Boc DMAP, Et3 N 83%
Boc N
N13 N
O
13
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会 带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用 HCl/二氧六环比较多见。
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
Boc BocHN N NHBoc 85% BuLi, THF BocHN H N
NHBoc
Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194. H N
Boc Boc N Base H N N Base
G NHBoc
G NHBoc Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70
Cbz N
BocHN
J. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870
O N BocHN OH
TBDMSOTf CH 2Cl 2 75% H 2N
O N OTBDMS
J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424
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BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
H2N G N R
O NHBoc R OMs R NHBoc X R HN O
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1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
TBSO NHBoc COOMe TFA CH2 Cl2 75% J. Org. Chem., 2004, 21, 7004 O H N O O O O TBDMSOTf O 2,6-Lutidine CH 2Cl2 97% O O HN H2 N O O TBSO NH2 COOMe Cbz N
OH OH N H HO Cbz HBr HO NH2 .HBr
Cbz N HBr N N H
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H N
Bn
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8来自百度文库
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O HN O O O O H NHCbz O H O HCONH 4 O 10%Pd-C 98% HN O O O O H NH2 O O H O
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子
在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
H N O
14
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl Wilkinson catalyst S
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
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R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N
R2
7
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1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc 2O NaOH, t -BuOH, H 2 O 78%
N
NH2.HCl HO COOMe
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
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第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
4
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1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
11
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
经典化学合成反应讲座(四 )
氨基的保护与脱保护
马汝建
药明康德版权所有
常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯
丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
G NHBoc
G N H Bo c
Boc N Base
H N
G NHBoc
G NHBoc
18
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1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
MeO OMe N Boc COOMe ZnBr2, CH2Cl2 NH COOMe MeO OMe
Synth. Commun.; 1989, 3139-3142.
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
2
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氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应 条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹 配的氨基保护基。 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的 选择性 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳 定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团 （如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 3
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
6
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732 H N O O N H BocHN O N H WO2004092166
O
H 2/10%Pd-C (Boc) 2O 54%
N N Cl Cl
H N
O Et 3SiH N O O PdCl2 74% Cl Cl N N
H N
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1.3.1笏甲氧羰基的引入
笏甲氧羰基的引入一般方法: 用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可以
得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃），所
得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基 酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一般不能用强
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的
存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易 由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释 出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用 H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
Boc2 O Et3 N 95% HO
NHBoc COOMe
H N Boc 2O HN NH 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, O Boc DMAP, Et3 N 83%
Boc N
N13 N
O
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会 带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用 HCl/二氧六环比较多见。
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
Boc BocHN N NHBoc 85% BuLi, THF BocHN H N
NHBoc
Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194. H N
Boc Boc N Base H N N Base
G NHBoc
G NHBoc Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70
Cbz N
BocHN
J. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870
O N BocHN OH
TBDMSOTf CH 2Cl 2 75% H 2N
O N OTBDMS
J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424
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BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
H2N G N R
O NHBoc R OMs R NHBoc X R HN O
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1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
TBSO NHBoc COOMe TFA CH2 Cl2 75% J. Org. Chem., 2004, 21, 7004 O H N O O O O TBDMSOTf O 2,6-Lutidine CH 2Cl2 97% O O HN H2 N O O TBSO NH2 COOMe Cbz N
OH OH N H HO Cbz HBr HO NH2 .HBr
Cbz N HBr N N H
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H N
Bn
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8来自百度文库
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O HN O O O O H NHCbz O H O HCONH 4 O 10%Pd-C 98% HN O O O O H NH2 O O H O
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子
在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
H N O
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O
HCl R
+
CO2
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RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl Wilkinson catalyst S
Br OMe
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R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N
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1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc 2O NaOH, t -BuOH, H 2 O 78%
N
NH2.HCl HO COOMe
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
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第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
经典化学合成反应讲座(四 )
氨基的保护与脱保护
马汝建
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯
丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
G NHBoc
G N H Bo c
Boc N Base
H N
G NHBoc
G NHBoc
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1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
MeO OMe N Boc COOMe ZnBr2, CH2Cl2 NH COOMe MeO OMe
Synth. Commun.; 1989, 3139-3142.
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
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氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应 条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹 配的氨基保护基。 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的 选择性 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳 定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团 （如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 3
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732 H N O O N H BocHN O N H WO2004092166
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H 2/10%Pd-C (Boc) 2O 54%
N N Cl Cl
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O Et 3SiH N O O PdCl2 74% Cl Cl N N
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