缓释、控释制剂

缓控释制剂研究进展

药学0702 邓超 2301070225

摘要；文章主要通过参考各种文献，对缓释、控释制剂的特点、当前发展情况及目前所面对的问题和前景做一个简单的概括。

关键词；缓释制剂控释制剂微囊渗透性骨架型结构

一、缓控释制剂的特点及现状

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的目的，其中药物的释放主要是一级速度过程；控释制剂系指药物在预定的时间内以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内，狭义的控释制剂系指药物在预定的时间内以零级或接近零级速度释放的制剂【1】中国药典将其定义为“系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24 h用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂”，并采用零级释放动力学方程来进行控释制剂释放动力学拟合【2】缓控释制剂作为第三代药物制剂。能明显降低药物的不良反应。维持较长时间的体内药物有效浓度，克服频繁给药的弊端．减少用药的总剂量。从而大大提高患者服药的顺应性【3】。

缓控释制剂应用历史已久，传统医学认为蜡丸作用缓和而持久，是最早的一种缓释制剂。国外从20世纪50年代末开始研究缓释控释制剂，70年代以后，国外一些大型制药公司研制和生产取得了很大突破。至今已有40多年历史。适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛： (1)首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂； (2)一些半衰期很短或很长的药物； (3)抗菌类药物； (4)一些成瘾性药物制。每日给药1~2次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。在口服固体缓控释制剂中，典型的给药系统包括骨架片、渗透泵制剂、多单元给药系统等几大类别。这几类制剂是口服缓控释制剂的研究热点和主流．也是与生产应用结合最为紧密的制剂类型【4】。

二、主要制备工艺

缓释、控释制剂主要有骨架型和贮库型两类。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓释、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓释、控释制剂。两种类型的缓释、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。

2.1、溶出原理

①制成溶解度小的盐或酯②与高分之化合物生成难溶性盐③控制粒子大小

2.2、扩散原理

①包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。该类制剂也可以一部分小丸包衣，一部分小丸包以不同厚度的衣层，以形成不同释药速度小丸，根据需要以一定比例组成缓释制剂。Guo等【5】以玉米蛋白为薄膜包衣材料对硝苯地平片进行包衣。所制得的硝苯地平缓释片体外释放缓慢。符合零级动力学方程；其缓释原理是玉米蛋白在释放介质中迅速形成一个网格状胶质层。可阻止片芯的崩解，溶剂逐渐透过网状角质层溶解药物，将药物缓慢溶出。

②制成微囊：微囊是利用天然的或合成的高分子材料将固态或液态药物包裹成药库型的结构，通过使用具有缓释性能的载体做囊材以实现药物的缓慢释放。李柱来等【6】利用复凝聚法制备了硝苯地平微囊。其工艺为处方量的5％明胶溶液、5％阿拉伯胶溶液与硝苯地平做成混悬液，在55℃下用5％醋酸调pH至4．0，此时明胶和阿拉伯胶所带的电荷相互中和，析出形成聚微囊．再在37℃下用甲醛溶液固化，就得到了硝苯地平微囊；体外溶出实验表明该微囊具有较好的缓释作用。

③制成不溶性骨架片剂：骨架型技术是将药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压片制成骨架片。其药物分散在多孔和无孔的材料中．通过各种机理(溶解、溶蚀和孔道扩散)缓慢释放药物。常见的缓控释骨架片可分为溶蚀型、亲水凝胶墅、不溶型骨架片。

2.3、渗透压原理：利用渗透压原理制成的控释制剂是一种以药片内外的高渗

透压差为推动力。使药物以零级速率释放的技术。现以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构造：片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，例如醋酸纤维素，乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，

成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法开一细孔。当渗透泵片与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之高渗透压辅料的溶解，可使药物饱和溶液由细孔持续流出，其流出量与渗透进膜内的水量相等，直到片芯内药物完全溶解为止【7】Liu等研制了硝苯地平夹芯渗透泵片。片芯有3层。中闻层是PEO构成的推动层。药物层由硝苯地平、渗透剂Ka组成。醋酸纤维素为膜材，用激光在渗透片上下各打一个小孔；当释药小孔的孔径为O．50～1．41mm时，药物的释放速率最佳，制得的渗透泵片可恒速释药达24h之久．且具有良好的零级释放特性【8】。Liu等用不完全(凹口)型包衣技术制备了硝苯地平双层渗透泵片，其原理是双层渗透泵片由药物层和推动层组成，在压制的过程中，调整压片机的上冲头。使制得双层片的含药层中闻存在一个小凹口，而后用半透膜进行包衣。凹口的底部虽然可以被包衣，但凹口边缘很难被完全包衣，这样就在含药层的凹口处形成了一个极小缝隙．此缝隙相当于用激光打孔所形成的小孔。在释放介质中药物会在渗透压的作用下从此细缝中缓慢释放。

2.4、离子交换作用：由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物释放出来。

三、研究实例【9】

去甲斑蝥素为斑蝥属昆虫南方大斑蝥（mylabris phalerata pall）和黄黑小斑蝥

（m.cichorii l.）的虫体所含斑蝥素的合成衍生物，具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，对原发性肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、肺癌，小鼠肉瘤S-180和宫颈癌，U14皮肤癌等均具有较好的治疗作用【10】。但因其不溶解于水，无法通过静脉注射途径用药，且给药多为一次相对大剂量冲击疗法（one-shot），对机体产生较为明显的毒副作用。同时由于药物的半衰期仅为数十小时，血药浓度迅速衰减，使局部血药很快便不能达到理想的有效治疗水平。针对上述问题，我们采用先进的纳米控释技术，选择生物相容、可降解的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）材料作辅料，以超声乳化法和去溶剂固化法制成去甲斑蝥素纳米控释抗肿瘤药物静脉制剂【11】，完成相关抗肿瘤动物实验，以期将来成功应用于临床肝癌、肺癌等肿瘤的治疗