先天性肌无力综合征诊疗指南(2019年版)

先天性肌无力综合征诊疗指南（2019年版）

先天性肌无力综合征

概述

先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndrome，CMS ）是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传性疾病。由于神经肌肉接头的突触前、突触基膜和突触后部分的遗传缺陷导致运动终板神经肌肉接头信息传递受损。CMS 好发于青少年、儿童和婴幼儿。主要临床特征包括四肢近端无力、延髓麻痹、呼吸衰竭。根据CMS 病变部位分为突触前膜、突触间隙、突触后膜病变、糖基化缺陷和肌病重叠综合征。

病因和流行病学

CMS 发病机制为负责神经肌肉信号传递的蛋白质功能异常。根据基因突变导致蛋白异常的类型和位置分为 4 种类型（表21-1），它们的病理机制也不同：例如ChAT综合征，为ChAT基因突变所致乙酰辅酶A 和胆碱向乙酰胆碱转化受阻，乙酰胆碱生成减少，导致肌肉无力。例如ColQ 综合征，为突触间隙胆碱酯酶复合物中的ColQ 蛋白变性，导致胆碱酯酶的锚定错误，突触间隙的胆碱酯酶相对缺乏，除了出现肌无力以外，突触后膜持续兴奋，在一次电流刺激后，可出现重复复合动作电位（R-CMAP ）。国外报道CMS 的平均发生率约每100万青少年儿童中9.2 人。我国尚无该病流行病学数据。CMS 绝大部分是常染色体隐性遗传，有家族史的少见，一些常染色体显性遗传的CNS 综合征可有家族史。

表21-1 常见的CMS 综合征的遗传方式和病理机制

综合征/基因遗传方式病理机制

1．突触前膜ChAT综合征常隐乙酰胆碱催化合成不足2．突触间隙ColQ综合征常隐AChE锚定错误

3．突触后膜

受体结构缺陷AChR缺乏综合常隐AChR数量下降

征

受体动力缺陷慢通道综合征

快通道综合征常显

常隐

AChR延长激活

AChR开放时间缩短

受体复合物和终板Dok-7常隐EP发育和维持异常

维持

Rapsyn常隐同上

GFPT1常隐同上

电压门控钠离子通SCANA1常隐Nav1.4功能失效

道

4．糖基化异常或肌病GFPT1常隐EP中的糖基化异常

重叠

GMPPB常隐乙酰胆碱受体糖基化异

常

中央核肌病伴常隐中央核肌病，伴神经肌

CMS(BIN1等基肉接头功能异常

因相关)

常隐：常染色体隐性遗传；常显：常染色体显性遗传；achR：乙酰胆碱受体；AChE.乙酰胆碱酯酶；EP.终板；RNS.重复频率电刺

激；

Nav1.4.电压门控钠通道临床表现

CMS 可于出生后出现症状，也可于婴幼儿期至成年早期起病。主要表现为波动性肌肉无力，不耐疲劳，多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，婴儿期甚至可能出现危及生命的呼吸暂停发作。单纯的CMS 综合征主要表现为骨骼肌无力，不伴有先天畸形。CMS 中的糖基化缺陷和肌病重叠综合征往往伴有先天发育异常。不同类型的临床表现也有差异，比如ChAT 综合征，一般为出生后近端肌肉无力，胆碱酯酶抑制剂有效，严重者可出现突发的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暂停，可由应激、寒冷、感染等诱发。ColQ 综合征，出生后或婴儿期起病，可能出现比较严重、轴性分布的肌肉无力，但眼外肌可不受累。LAMB2 综合征，有病例报道因LAMB2 错义和移码突变引起的Pierson 综合征，患者同时存在眼、肾发育畸形和CMS。

辅助检查

1. 电生理检查 先天性肌无力综合征的重复神经电刺激表现为低频电流重 复刺激后出现波幅递减， 单纤维肌电图 （SFEMG ）可见Jitter 阻滞和增宽。在ChAT 突变时，低频重复电刺激（ 3Hz ）可能缺乏递减反应，此时可以予 10Hz 进行延长 刺激或在刺激前进行运动诱发，可引出递减反应。 ColQ 综合征和慢通道综合征 中，因为突触后膜持续兴奋，给予单一电刺激，在第一个 CMAP 波后，出现一个 重复CMAP 波（ R-CAMP ）（图21-1）。

图 21-1 注：A.刺激尺神经后，出现 CMAP 波； C.正常对照，

刺激尺神经后，无 CMAP 波出现 引自：戴毅等 .终板胆碱酯酶缺失型先天性肌无力综合征一家系的临床、电生 理、肌肉病理和基因研究 . 中华神经科杂志 ,2016,49（8）:604-609.

2. 基因检测 当怀疑一种特定的临床综合征时， 进行 Sanger 测序可快速精确 锁定致病基因的突变。同时，当锁定一种特定的致病基因时，推荐进行 Sanger 测序进行家系验证。 当临床表现不典型时， 可以选择高通量测序方法对多种可能 相关的基因进行检测筛查。 采用全外显子测序有可能发现未知的基因突变， 但其 致病性需要验证，强调临床和电生理资料对诊断是十分重要的。

诊断

先天性肌无力综合征的临床诊断可以基于以下几点：

1. 出生后或婴幼儿起病，颅面部、四肢、躯干肌无力，常有类似重症肌无力 的症状，如易疲劳、运动不耐受、晨轻暮重、胆碱酯酶抑制剂有效；伴或不伴先 天肌病样

ColQ 综合征可见 R-CMAP 波

CMAP 波； B.刺激面神经后，主峰呈双峰且出现

表现；伴或不伴呼吸暂停发作。

2. 重复电刺激提示低频刺激波幅递减，或者运动后电刺激出现波幅递减，SFEMG 见Jitter 增宽或阻滞；某些CMS 单一电刺激后出现重复CMAP ，但非全部CMS 都出现；部分病例针极肌电图可见肌源性损害。

3. 血清乙酰胆碱受体抗体和骨骼肌特异性酪氨酸受体激酶抗体阴性。

4. 免疫治疗无效。当表型特征提示先天性肌无力综合征由特定基因突变引起时，针对特定基因的检测具有诊断价值。对确诊困难的病例，进行多种相关基因的高通量测序可能有助于诊断，全外显子组测序有可能识别出新的致病基因突变。

鉴别诊断

CMS 的鉴别诊断主要是需要与先天性肌病、肌营养不良、重症肌无力（MG）、兰伯特-伊顿Lambert-Eaton综合征（LES）相鉴别。主要鉴别点如下：

1.发病年龄CMS 绝大部分于出生后或婴幼儿起病，也有少数起病较晚者。先天性肌病、肌营养不良好发于婴幼儿，MG 和LES 好发于成年期。

2.症状与体征CMS 表现为波动性肌无力、疲劳不耐受，而先天性肌病、肌营养不良多为持续性肌无力。CMS 多于颅面部肌无力起病，先天性肌病早期影响四肢近端，重症肌无力和兰伯特-伊顿Lambert-Eaton 综合征早期表现为眼外肌麻痹、四肢近端易疲劳。

3. 电生理R-CAMP 现象和运动后重频递减提示CMS 可能，但非必要条件。CMS、MG 和LES 可出现重复电刺激低频递减，Jitter 阻滞和增宽表现，上述现象一般不出现在先天性肌病和肌营养不良症中。

4. 全身表现少数CMS 可出现关节挛缩、脊柱侧弯，与某些先天性肌病和肌营养不良相似，但不出现在MG 和LES 中。

5. 抗体CMS 外周血的乙酰胆碱受体抗体和MuSK 抗体为阴性，大多数MG 中上述抗体为阳性。

治疗

目前尚无针对病因的治疗，一些药物可以改善肌无力症状，详见表21-2。

表21-2 不同类型CMS 的治疗原则