重症急性胰腺炎中抗生素的合理应用

重症急性胰腺炎中抗生素的合理应用

腺及胰腺周围组织的继发性感染被认为是导致重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP)患者死亡最重要的因素之一，约有15%～70%胰腺坏死合并感染，病死率达14%～62%。预防和治疗感染已成为降低SAP病死率的关键。抗生素在SAP的非手术治疗过程中占有重要地位。

SAP继发感染的机制和病原菌

SAP死亡有2个高峰。其一出现在发病后1周内，体内各种炎性细胞被激活，释放各种细胞因子和炎性介质，引发机体的全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。其二出现在发病后2～3周，如果病情未能控制，内源性细菌及毒素和外源性细菌可进一步激活体内各种炎性细胞，引起局部和（或)全身继发性感染性疾病。

胰腺感染包括胰腺坏死合并感染（infected pancreatic necrosis，IPN)、胰腺脓肿和胰腺假性囊肿合并感染。胰腺坏死患者中，约35%将发生胰腺坏死合并感染，10%于起病后3～4周并发胰腺脓肿，2%并发胰腺假性囊肿合并感染。有研究表明，在急性胰腺炎起病后1周，细菌即可在胰腺坏死组织中定植。感染途径多为肠道菌群易位定植，少部分由胆道感染、血行感染、十二指肠液反流等引起。胰腺组织感染多为混合性感染，以大肠埃希菌、克雷伯杆菌等革兰阴性菌为多。近年来的文献表明，由于抗生素的预防性应用、广谱抗生素的广泛使用等原因，在疾病后期，多以革兰阳性菌感染为主，并可伴发真菌感染。

抗生素的应用指征

在急性胰腺炎治疗中可分为治疗性应用抗生素和预防性应用抗生素2大类，预防性应用指在患者无临床感染证据时对其使用抗生素，以期预防胰源性感染的发生，而治疗性应用指对已经发生感染的患者应用抗生素治疗。

1.预防性应用：近20年来，对急性胰腺炎患者是否预防性应用抗生素存在广泛争议。在20世纪80年代，一些小样本的非双盲单中心研究提出预防性应用抗生素可以显著改善SAP预后，降低病死率，减少胰腺和胰周感染发生率。这些研究结果导致了临床上在无明显感染证据的情况下，广泛使用广谱抗生素，英国和爱尔兰的调查显示，有88%的外科医师对预测为SAP的患者预防性使用抗生素，其中24%对所有急性胰腺炎患者使用。

然而，近期发表的多篇纳入随机对照临床试验(RCT)研究的Meta分析均显示，预防性应用抗生素不能显著降低病死率、胰腺坏死感染发生率及外科手术率，仅对降低胰腺外感染发生率有显著作用。对11项RCT研究的Meta分析发现，2000年以前的RCT研究分析显示预防性应用抗生素可显著降低病死率，而2000年以后的分析则显示预防性应用抗生素不能显著降低病死率。这提示了2000年以前的研究可能存在较严重的选择偏倚。综上所述，目前Meta分析结果不支持对SAP患者常规预防性应用抗生素。

2.治疗性应用：SAP患者中任何形式的感染均为抗生素治疗的指征，以阻断病原菌在局部及血行扩散，减少晚期并发症发生。胰腺的解剖结构决定了胰腺感染易在腹腔中扩散，难以局限，外科手术清除困难，因而相较于其他腹腔内感染而言，更应重视胰腺感染中抗生素的及时应用。然而，目前尚无良好的胰腺感染早期诊断方法。依据患者症状和实验室检查，

难以鉴别急性胰腺炎、胰周感染和胰腺感染。腹膜后气体是IPN的典型征象，可疑感染部位的超声或CT引导下细针穿剌组织培养是诊断感染的金标准。对24篇文献的Meta分析表明，以血清降转素原(procalcitonin,PCT)>0.5ng/ml为标准，诊断IPN的敏感度为80%，特异度为91%。鉴于SAP合并感染病情凶险，因而当影像学及血清学等有感染征象时，应及时进行抗生素治疗，而不必苛求病原学证据。

抗生素的合理应用

SAP继发感染应采用抗生素的降阶梯治疗策略。所谓降阶梯治疗，即初始治疗选用的抗生素要有足够的抗菌覆盖面，并根据细菌培养及药物敏感试验结果，尽快减少抗菌谱的覆盖面，转入目标性治疗。

1.抗生素种类的选择：治疗IPN的抗生素应脂溶性强，能充分穿透胰腺组织，且能够通过血-胰屏障，在局部达到有效浓度。对于SAP并发感染的初始经验治疗的抗菌谱应包括革兰阴性和革兰阳性的需氧菌和厌氧菌，推荐的经验型治疗方案如下，并依照当地细菌谱覆盖革兰阳性菌。○1碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、多尼培南。○2青霉素+-内酰胺酶抑制剂：帕拉西林-他唑巴坦。○3第三代头孢+抗厌氧菌：头孢克肟+甲硝唑/头孢他啶+甲硝唑。○4氟喹诺酮+抗厌氧菌：环丙沙星+甲硝唑，左氧氟沙星+甲硝唑。

2.合理的抗菌时间：通常抗生素的经验性治疗一般疗程为1周，而后根据细菌培养结果选择抗生素。一般情况下，抗菌治疗应持续至病原菌从病灶中清除，然而在IPN患者中，临床上很难判断病原菌是否清除。目前大多数学者认为抗生素应用在2周内是安全的，一旦超过2周则极可能出现菌群失调和真菌感染。而一部分学者不同意用严格时限来决定停药，他们认为只要患者全身中毒症状减轻，体温正常，即可停药。若进入SAP后期，即胰腺囊肿、胰周囊肿及包裹性积液形成，在无感染迹象的前提下，即可停用抗生素。抗生素的应用时间与感染源控制密切相关，一般而言，在感染源良好控制的前提下，7～10d的疗程可以使患者病情好转。

3.合理的给药方式：静脉输注抗生素是临床上最常用的给药方式。持续性区域动脉灌注(continuous regional arterial infusion,CRAI)技术已开始应用于治疗SAP,既可维持胰腺局部药物浓度，又可避免全身给药剂量大、不良反应多的缺点。动物模型中，CRAI可降低SAP的病死率，有临床研究表明CRAI有助于缓解SAP引起的腹腔间隔室综合征。在腹腔灌洗引流过程中，可以加入敏感抗生素以增加灌洗效果，这种抗生素给药方式的主要适应证为经系统的重症监护治疗后，病情仍发展迅速、非手术治疗无效、腹腔内压进行性升高、腹膜剌激征持续不缓解或逐渐加重、范围逐渐扩大者。选择性消化道去污的目的主要是针对肠道细菌易位，并有助于降低真菌感染的概率。

4.抗真菌药物应用：真菌感染以肠源性条件致病菌为主，以念珠菌为多（依次为白念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌），其次为毛霉菌。目前尚不主张对SAP预防性应用抗真菌药物，有研究表明，选择性肠道去污和肠内营养对预防真菌感染有效。对疑为真菌感染、可能并发真菌感染及已确诊有真菌感染的病例应采取抗真菌治疗。氟康唑为经验性抗真菌治疗的首选药物，如氟康唑治疗无效，再改用两性霉素B，如为毛霉菌感染，则直接选用两性霉素B。

综上，SAP患者中常规预防性应用抗生素尚有争议，适宜人群的确定尚需进一步的