脂蛋白(a)研究现状

但新近有人观察到, 上述二种脑梗 塞患者的血浆 Lp(a)水平均明显高于 对照者, 不过以前一种脑梗塞升高 的程度更甚, 在 45 岁以下的患者中 更是如此。 香港 Woo 等报道, 不管何种类型脑 卒中, 其血浆 Lp(a)水平均为对照者 的 1.5-2 倍。
有文献报道, 冠状动脉旁路术后大 隐静脉移植血管再狭窄的患者血浆 Lp(a)浓度较无狭窄者高一倍。随着 血浆 Lp(a)水平升高, 被移植的血 管狭窄程度亦相应的加重; 当血浆 Lp(a)浓度达 0.316g/L, 92%的患者 有移植血管的狭窄。
人类 Lp(a)代谢的突出特征 是, 个体间 Lp(a)水平可相 差 100 倍, 而个体血浆 Lp(a) 水平在一般情况下的变化则 相 对 较小 。 但近 年来 观 察 到，Lp(a)是一种应急反应 性血浆蛋白。
肝脏是apo (a)合成的主要埸所。 新合成的apo(a) 转运至肝细胞表面与 apoB100进行组装成 Lp(a)。 Lp(a)与LDL不一样, 并不是由极低密度 脂蛋白(VLDL)转化而来,也不能转化为 其他脂蛋白, 系一类独立的脂蛋白。
修饰后的 Lp(a)所致动脉粥样硬化的 作用和致血栓性均明显增强。我们的 研究观察到，OX－Lp(a)可诱导血管内 皮细胞分泌 P－选择素和血小板源性 生长因子明显增加。 有文献报道, Lp(a) 可剌激血管平滑肌细胞生长。
Lp(a)致AS机制： 在早期病损中， Lp(a)上调粘 附分子的表达并促进有关炎性 细胞浸润; 在疾病中、晚期， Lp(a) 竞争性抑制纤溶酶活 性，促进血栓形成。
Lp(a) 在一定程度上受激素和其它 因素调节，更年期、严重肝脏疾病、 高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、 IGF-1、肾移植等均可使Lp(a) 的水 平改变，雌激素减少肝Lp(a) 合成速 率，而肾病综合症使Lp(a) 产生增 多。
有关Lp(a)的生理功能仍 不明确。许多个体的血浆 Lp(a)水平为零或很低,但并 没有引起任何缺乏症或疾 病。
有人观察普伐他丁(普拉固) 治疗家族性高胆固醇血症患 者长达 2 年后, 虽然血浆总 胆固醇和 LDL-C 水平降低显 著, 而血浆 Lp(a)水平却无 变化。
目前研究提示, 能降低血浆 Lp( a) 浓度的药物有烟酸、 新霉素和部分甾体类激素。 Gerakar等观察到,单用新霉 素(2克, 连用3个月)可使血 浆Lp(a)降低24%; 若与烟酸 合用, 则可使Lp(a)降低45%。
在培养的组织细胞中发现 VLDL受体参与并降解Lp(a)， 在VLDL受体基因剔除的鼠体 内清除Lp(a) 速度降低，但 人肝脏中VLDL受体极少。
人群中血浆Lp(a)浓 度是呈高度偏态分布, 无性别和年龄的差异, 但黑种人群除外。
Framingham子代研究1284名男 性和1394名女性, 结果显示, 56%受 试者血浆Lp( a)浓度为0-10mg/dL; 平均值男性为14± 17／mg/dl,女性 为15± 17mg/dl。 有人观察日本人群的血浆Lp(a) 水平分布和平均值与欧美人群基本 相似。
1987年, McLean等首 次成功地克隆了人apo (a) 的DNA, 分析了apo (a)的 cDNA序列, 并证明apo (a) 与纤维蛋白溶解酶原有高度 同源性（约80%同源）。
Utermann等研究揭示： 血浆Lp(a)水平受常染色体上单个位 点多等位基因所控制, 呈显性遗传。 根据Lp(a)在SDS凝胶电泳中各异形体 的迁移速度分为7种不同的表型: Lp(a)F、Lp(a)B、Lp(a)S1、Lp(a)S2、 Lp(a)S3、Lp(a)S4、Lp(a)0。
脂蛋白(a)研究现状
湖南医科大学附二院 心内科 赵水平
1963年, Berg（瑞典遗传学家） 在分析兔抗血清与人LDL反应时, 发 现了一种新的脂蛋白。 电泳时位于β 和前β 脂蛋白之间, 认为是LDL的遗传变异。 Berg 称之lipoprotein (a) [Lp(a)], 脂蛋白(a)。
Lp(a)的结构 Lp(a)含有类似于 LDL 的脂质核心和 apo B, 此外 还含有一独特的 apo (a)。
apo(a)为高度糖基化的蛋白质(糖基 化程度高达28.1%); 具有相当大的异质性,分子量200～ 800kDa不等; 主要是因apo (a)多肽链的长度不一 所致, 而其长度又明显地受遗传因 素的控制。
apo(a) 主要由一种称为Kringle 的特征性结构所构成。 Kringle由80—114个氨基酸残基 组成，含三个内部二硫键而形成三环结 构，因类似丹麦蛋糕 (Kringle) 而得 名。 Kringle有5种，分别命名为K1、 K2、K3、K4和K5。
百岁以上老年人研究
在理论上推测如果心脏病的 危险性与这种致AS脂蛋白的高浓 度有关的话，百岁老人Lp(a) 血 浆浓度应较低，但在实际研究中 发现其血浆Lp(a) 浓度并不比中 年对照组低，提出Lp(a) 可能有 益于个体的生存。
研究方向： 1．找到合适的动物模型以进行研究。 2．找到apo(a) 中决定、调节其致AS性 的序列。 3．进一步探讨Lp(a) 的生理作用。 4．阐明非洲人血浆Lp(a)偏高的机制， 并决定Lp(a)在这些人中是否具有致AS 的特性。 5．发现一种选择性降低Lp(a) 的药物， 使Lp(a) 致AS作用能在临床上得到验证。
apo (a)的异形体或Lp(a)表 型与血浆Lp(a)浓度之间存在 一定的关系: Lp(a)B、S1、S2 伴有较高的血浆Lp(a)水平, 而Lp(a)S3和S4则伴有较低的 血浆水平。
apo (a)基因的多态性可 解 释人群中 个 体间血浆 Lp(a) 水 平 差 异 的 4090%。人群中, 个体的血 浆 Lp(a)浓度与 apo (a) 表型相关,受其等位基因 控制。
ห้องสมุดไป่ตู้ Lp(a)分解代谢机制了解较 少。在啮齿类动物中，肝脏是 清除Lp(a) 的主要场所。 在人类，LDL 受体仅起部分 作用，因为在 FH 杂合子和纯合 子个体中，Lp(a) 能以正常速 率代谢。
由于在肾脏动、静脉之间存 在 Lp(a) 浓度差，且肾衰病 人 Lp(a) 浓度升高，所以研 究认为肾脏可能在 Lp(a) 的 清除中起主要作用。
Kim 等( 1994)报道, 绝经后妇 女使用小剂量雌激素(已烯雌酚 0.625mg/天, 每月用 25 天, 连 用 2 个月), 无论是否加用孕激 素, 均可使血浆 Lp(a)浓度下 降 20%左右, 治疗前血浆 Lp(a) 水平较高者降低更为明显。
存在的问题： 有关Lp(a)
浓度水平引起的各种疾病、生 理紊乱和病理改变的研究结果 常有互相矛盾，可能很多因素 有关，最为重要的是没有一个 被广泛接受、标准化的Lp(a) 测定的可行方法。
也有人观察到, 血浆 Lp(a) 水 平升高是经皮冠脉成形术后冠脉 再狭窄的独立危险因素。 当血浆 Lp(a)>0.19g/L 时 , 再狭窄的相 对危险比(odd ratio, OR)为 5.9; 而当血浆 Lp(a)>0.40g/L 时 ,再 狭窄的 OR 值达 11.4。
Lp(a)的危险性临界水平一般 在0.20-0.3g/L，如超过0.3g/L 则动脉粥样硬化的危险性上 升２倍，如同时伴有LDL-C 上升，CHD的相对危险上升 ５倍。且Lp(a)水平愈高，发 生CHD则愈早。
Rosengren(1990)等对瑞典766名普通 人群测定血浆Lp(a)水平, 并追踪观察 6年, 其中 26人患有非致命性心肌梗 塞或死于冠心病; 分析发现这26例患 者的血浆Lp(a)水平明显高于对照者 (0.278mg/dl比0.173g/L)。该研究还 发现, 血浆Lp(a)>0.365g/L者冠心病 的发生率是Lp(a)<0.365g/L者的2倍。
现有研究中存在的共同问题：
1． 研究样本太小， 不能反映人群中Lp(a) 血浆浓度不一致性程度。 2．不同种族受试者放在一起研究。 3．没有估计妇女雌激素水平或急性疾 病对浓度的影响。 4．保存血浆（清）标本温度太高不能 维持apo(a) 位点的完整性。
5．血标本保存温度(-20°或-70℃至-80 ℃）和时间不一，易致检测的误差。 6．用参数而不是非参数统计方法分析 非正态分布资料。 7．用不规范方法划分Lp(a) 高或低值。 8．选择偏倚。在研究 Lp(a) 与 AS 的关 系时，避免选择偏倚十分困难，因为这 时个体常来自高度选择的人群，如导管 室和脂质研究中心。
Rhoads 等研究亦表明, 血浆 Lp(a)浓 度>0.2g/L 者患冠心病的相对危险性 为<0.2g/L 者的 2.5 倍。多因素判别 分析显示, 血浆 Lp(a)水平与已知
的冠心病危险因素如 LDL-C 水平一样 是冠心病的独立预报因子。
对临床疑为冠心病的男性 患者进行冠状动脉造影分 析, 发现血浆 Lp(a)水平 与冠状动脉分支病损的数 目、严重程度及病变长度 范围呈正相关。
降低血浆Lp(a)措施：
迄今尚未找到有效地降低血浆Lp(a) 浓度的方法。几乎所有企图通过改 变饮食结构来降低血浆Lp(a)浓度的 尝试都未能成功。 有人给高血浆Lp(a) 浓度者补充多不饱和脂肪酸, 结果 无效。
Crook等(1992)报道,采用蛋 白合成激素达那唑(danazol) 治疗,虽能使血浆Lp(a)浓度 降低80%,但同时也使血浆 LDL-C水平升高38%, 使HDL-C 降低48%。
Koltringer 等用二维超声多普勒仪 检查 100 例临床诊断为颈动脉硬化 者, 发现颈动脉内膜有粥样斑块者的 血浆 Lp(a)水平明显高于对照者。尤 其是在 40-65 岁之间的患者, 颈动
脉狭窄程度与 Lp(a)浓度呈正相关。
Murai 等(1986)进一步研究 发现, 血浆 Lp(a)浓度与动 脉粥样硬化血栓性的大脑 皮层动脉阻塞有关, 而与大 脑穿支动脉纤维素样坏死 所致的腔隙性脑梗塞无 关。
Lp(a) 最可能的生理作用是参与伤口 早期的修过程。在组织损伤时，细胞外 基质暴露于血液中，将Lp(a)“捕获” 至伤口处，另外中性粒细胞可增强Lp(a) 对内皮和平滑肌细胞的粘附，Lp(a)既 可为伤口提供修复所需脂质，并可促进 炎症细胞如单核细胞内流。
Lp(a)与冠心病
由于 Lp(a)既含有一个完整的 LDL 颗 粒，又有一个与纤溶酶原高度同源 的 apo(a)，因而推测 Lp(a)有致动 脉粥样硬化和促血栓形成的双重作 用。大量的临床流行病学调查资料 提示，血浆 Lp(a)水平升高是冠心病 的危险因素，不受传统危险因素存 在的影响。
1972年, Dalhem等首先发现许 多冠心病患者的血浆脂蛋白谱 中有一前β -脂蛋白, 并证实该 区带即为Lp(a)。后来许多研究 都证实, 血浆Lp(a) 水平升高 与动脉粥样硬化和血栓性疾病 密切相关。
Dahlem(1986)等研究显示, 血浆Lp(a)浓度>0.3g/L者, 罹患冠心病的危险性较血 浆Lp(a)<0.3g/L者高1.75 倍, 且前者的冠状动脉狭 窄程度明显较重。
国内报道的人群中血浆 Lp(a) 浓度较 国外偏高。南京有人对 1226 名 2-80 岁的健康男女两性受试者测定了血浆 Lp(a) 浓 度 , 其 平 均 值 是 14.6± 10.9mg/dL, 且不受年龄和性别 的影响; 但是, 新生儿脐带血中 Lp(a) 浓度较低, 仅为成人水平的 1/10, 而 在 2 岁后迅速上升至成人的水平。
基于以上原因，在关的流行 病学研究中，因为选择偏倚 或疾病本身影响的研究参 数，高血浆 Lp(a) 浓度与冠 心病的关系在前瞻性研究中 结果差异常大，产生明显的 矛盾。
一个悬而未决的问题：非洲 成年人平均 Lp(a) 水平较白 人高三倍，但未得出同样的 规律。并有人认为， Lp(a) 可 能保护人们免受丛林传染病 和环境因素的伤害。