脂蛋白(a)研究现状

Lp(a) 在一定程度上受激素和其它 因素调节，更年期、严重肝脏疾病、 因素调节，更年期、严重肝脏疾病、 高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、 高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、 IGF-1、肾移植等均可使Lp(a) IGF-1、肾移植等均可使Lp(a) 的水 平改变，雌激素减少肝Lp(a) 平改变，雌激素减少肝Lp(a) 合成速 而肾病综合症使Lp(a) 率，而肾病综合症使Lp(a) 产生增 多。
Lp(a)分解代谢机制了解较 Lp(a)分解代谢机制了解较 在啮齿类动物中， 少。在啮齿类动物中，肝脏是 清除Lp(a) 的主要场所。 清除Lp(a) 的主要场所。 在人类， 在人类，LDL 受体仅起部分 作用， 作用，因为在 FH 杂合子和纯合 子个体中， 子个体中 ， Lp(a) 能以正常速 率代谢。 率代谢。
主要由一种称为Kringle apo(a) 主要由一种称为Kringle 的特征性结构所构成。 的特征性结构所构成。 Kringle由80—114个氨基酸残基 Kringle由80—114个氨基酸残基 组成， 组成，含三个内部二硫键而形成三环结 构，因类似丹麦蛋糕 (Kringle) 而得 名。 Kringle有 分别命名为K1 K1、 Kringle有5种，分别命名为K1、 K2、K3、K4和K5。 K2、K3、K4和K5。
人群中血浆Lp(a)浓 人群中血浆Lp(a)浓 Lp(a) 度是呈高度偏态分布, 度是呈高度偏态分布, 无性别和年龄的差异, 无性别和年龄的差异, 但黑种人群除外。 但黑种人群除外。
Framingham子代研究1284名男 Framingham子代研究1284名男 子代研究1284 性和1394名女性, 结果显示, 56%受 性和1394名女性, 结果显示, 56%受 1394名女性 试者血浆Lp( a)浓度为 浓度为0-10mg/dL; 试者血浆Lp( a)浓度为0-10mg/dL; 平均值男性为14 17／mg/dl,女性 平均值男性为14±17／mg/dl,女性 17mg/dl。 为15±17mg/dl。 有人观察日本人群的血浆Lp(a) 有人观察日本人群的血浆Lp(a) 水平分布和平均值与欧美人群基本 相似。 相似。
Lp(a)的结构 Lp(a)的结构 Lp(a)含有类似于 Lp(a) 含有类似于 LDL 的脂质核心和 apo B, 此外 (a)。 还含有一独特的 apo (a)。
apo(a)为高度糖基化的蛋白质(糖基 o(a)为高度糖基化的蛋白质( 为高度糖基化的蛋白质 化程度高达28.1%) 28.1%); 化程度高达28.1%); 具有相当大的异质性,分子量200～ 具有相当大的异质性,分子量200～ 200 800kDa不等 不等; 800kDa不等; 主要是因apo (a)多肽链的长度不一 主要是因apo (a)多肽链的长度不一 所致, 所致, 而其长度又明显地受遗传因 素的控制。 素的控制。
Koltringer 等用二维超声多普勒仪 检查 100 例临床诊断为颈动脉硬化 者, 发现颈动脉内膜有粥样斑块者的 水平明显高于对照者。 血浆 Lp(a)水平明显高于对照者。尤 其是在 40-65 岁之间的患者, 颈动
浓度呈正相关。 脉狭窄程度与 Lp(a)浓度呈正相关。
Murai 等 (1986)进一步研究 发现 , 血浆 Lp(a) 浓度与动 脉粥样硬化血栓性的大脑 皮层动脉阻塞有关 , 而与大 脑穿支动脉纤维素样坏死 所致的腔隙性脑梗塞无 关。
(a)的异形体或Lp(a)表 的异形体或Lp(a) apo (a)的异形体或Lp(a)表 型与血浆Lp(a) Lp(a)浓度之间存在 型与血浆Lp(a)浓度之间存在 一定的关系: Lp(a)B、S1、 一定的关系: Lp(a)B、S1、S2 伴有较高的血浆Lp(a)水平, Lp(a)水平 伴有较高的血浆Lp(a)水平, Lp(a)S3和S4则伴有较低的 而Lp(a)S3和S4则伴有较低的 血浆水平。 血浆水平。
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有关Lp(a)的生理功能仍 有关Lp(a)的生理功能仍 Lp(a) 不明确。 不明确。许多个体的血浆 Lp(a)水平为零或很低 水平为零或很低, Lp(a)水平为零或很低,但并 没有引起任何缺乏症或疾 病。
Lp(a) 最可能的生理作用是参与伤口 早期的修过程。在组织损伤时， 早期的修过程。在组织损伤时，细胞外 基质暴露于血液中， Lp(a)“捕获” 基质暴露于血液中，将Lp(a)“捕获” 至伤口处，另外中性粒细胞可增强Lp(a) 至伤口处，另外中性粒细胞可增强Lp(a) 对内皮和平滑肌细胞的粘附，Lp(a)既 对内皮和平滑肌细胞的粘附，Lp(a)既 可为伤口提供修复所需脂质， 可为伤口提供修复所需脂质，并可促进 炎症细胞如单核细胞内流。 炎症细胞如单核细胞内流。
脂蛋白(a)研究现状 脂蛋白(a)研究现状 (a)
湖南医科大学附二院 心内科 赵水平
1963年 Berg（瑞典遗传学家） 1963年, Berg（瑞典遗传学家） 在分析兔抗血清与人LDL反应时, LDL反应时 在分析兔抗血清与人LDL反应时, 发 现了一种新的脂蛋白。 现了一种新的脂蛋白。 电泳时位于β和前β脂蛋白之间, 电泳时位于β和前β脂蛋白之间, 认为是LDL的遗传变异。 LDL的遗传变异 认为是LDL的遗传变异。 称之lipoprotein Berg 称之lipoprotein (a) [Lp(a)], 脂蛋白(a)。 Lp(a)], 脂蛋白(a)。 (a)
由于在肾脏动、 由于在肾脏动、静脉之间存 浓度差， 在 Lp(a) 浓度差，且肾衰病 浓度升高， 人 Lp(a) 浓度升高，所以研 究认为肾脏可能在 Lp(a) 的 清除中起主要作用。 清除中起主要作用。
在培养的组织细胞中发现 VLDL受体参与并降解Lp(a)， 受体参与并降解Lp(a) VLDL受体参与并降解Lp(a)， VLDL受体基因剔除的鼠体 在VLDL受体基因剔除的鼠体 内清除Lp(a) 速度降低， 内清除Lp(a) 速度降低，但 人肝脏中VLDL受体极少。 VLDL受体极少 人肝脏中VLDL受体极少。
国内报道的人群中血浆 Lp(a) 浓度较 国外偏高。 国外偏高。南京有人对 1226 名 2-80 岁的健康男女两性受试者测定了血浆 Lp(a) 浓 度 , 其 平 均 值 是 14.6±10.9mg/dL, 且不受年龄和性别 的影响; 但是, 的影响; 但是, 新生儿脐带血中 Lp(a) 浓度较低, 浓度较低, 仅为成人水平的 1/10, 而 岁后迅速上升至成人的水平。 在 2 岁后迅速上升至成人的水平。
Utermann等研究揭示： Utermann等研究揭示： 等研究揭示 血浆Lp(a) Lp(a)水平受常染色体上单个位 血浆Lp(a)水平受常染色体上单个位 点多等位基因所控制, 呈显性遗传。 点多等位基因所控制, 呈显性遗传。 根据Lp(a)在SDS凝胶电泳中各异形体 根据Lp(a)在SDS凝胶电泳中各异形体 Lp(a) 的迁移速度分为7种不同的表型: 的迁移速度分为7种不同的表型: Lp(a)F、Lp(a)B、Lp(a)S1、Lp(a)S2、 Lp(a)F、Lp(a)B、Lp(a)S1、Lp(a)S2、 Lp(a)S3、Lp(a)S4、Lp(a)0。 Lp(a)S3、Lp(a)S4、Lp(a)0。
Lp(a)与冠心病 Lp(a)与冠心病
Lp(a)既含有一个完整的 由于 Lp(a)既含有一个完整的 LDL 颗 粒 ， 又有一个与纤溶酶原高度同源 apo(a)， Lp(a)有致动 的 apo(a)，因而推测 Lp(a) 有致动 脉粥样硬化和促血栓形成的双重作 用 。 大量的临床流行病学调查资料 提示， Lp(a)水平升高是冠心病 提示，血浆 Lp(a)水平升高是冠心病 的危险因素， 的危险因素 ， 不受传统危险因素存 在的影响。 在的影响。
等研究亦表明, Lp(a)浓 Rhoads 等研究亦表明, 血浆 Lp(a)浓 度>0.2g/L 者患冠心病的相对危险性 0.2g/L 2g/ 为<0.2g/L 者的 2.5 倍。多因素判别 0.2g/L 2g/ 分析显示, 分析显示 , Lp(a)水平与已知 血浆 Lp(a) 水平与已知
的冠心病危险因素如 LDL-C 水平一样 是冠心病的独立预报因子。 是冠心病的独立预报因子。
(a)基因的多态性可 apo (a) 基因的多态性可 解 释人群中 个 体间血浆 Lp(a) 水 平 差 异 的 4090%。 人群中, 90% 。 人群中 , 个体的血 Lp(a)浓度与 浆 Lp(a)浓度与 apo (a) 表型相关, 表型相关 , 受其等位基因 控制。 控制。
Lp(a)代谢的突出特征 人类 Lp(a)代谢的突出特征 Lp(a)水平可相 是, 个体间 Lp(a)水平可相 差 100 倍, 而个体血浆 Lp(a) 水平在一般情况下的变化则 相 对 较小 。 但近 年来 观 察 Lp(a)是一种应急反应 到 ， Lp(a) 是一种应急反应 性血浆蛋白。 性血浆蛋白。
Dahlem(1986)等研究显示, Dahlem(1986)等研究显示, 等研究显示 血浆Lp(a)浓度>0.3g/ Lp(a)浓度 3g/L 血浆Lp(a)浓度>0.3g/L者, 罹患冠心病的危险性较血 Lp(a)<0.3g/L者高1.75 0.3g/ 浆Lp(a)<0.3g/L者高1.75 倍, 且前者的冠状动脉狭 窄程度明显较重。 窄程度明显较重。
肝脏是apo (a)合成的主要埸所 合成的主要埸所。 肝脏是apo (a)合成的主要埸所。 新合成的apo(a 新合成的apo(a) 转运至肝细胞表面与 apo( apoB100进行组装成 Lp(a)。 apoB100进行组装成 Lp(a)。 Lp(a)与LDL不一样, Lp(a)与LDL不一样, 并不是由极低密度 不一样 脂蛋白(VLDL)转化而来, (VLDL)转化而来 脂蛋白(VLDL)转化而来,也不能转化为 其他脂蛋白, 系一类独立的脂蛋白。 其他脂蛋白, 系一类独立的脂蛋白。
1972年 Dalhem等首先发现许 1972年, Dalhem等首先发现许 多冠心病患者的血浆脂蛋白谱 中有一前β 脂蛋白, 中有一前β-脂蛋白, 并证实该 区带即为Lp(a) Lp(a)。 区带即为Lp(a)。后来许多研究 都证实, 血浆Lp(a) 都证实, 血浆Lp(a) 水平升高 与动脉粥样硬化和血栓性疾病 密切相关。 密切相关。
1987年 McLean等首 1987年, McLean等首 次成功地克隆了人apo 次成功地克隆了人apo (a) 分析了apo (a)的 的DNA, 分析了apo (a)的 cDNA序列 并证明apo 序列, cDNA序列, 并证明apo (a) 与纤维蛋白溶解酶原有高度 同源性（约80%同源）。 同源性（ 同源）
对临床疑为冠心病的男性 患者进行冠状动脉造影分 Lp(a)水平 析 , 发现血浆 Lp(a) 水平 与冠状动脉分支病损的数 目 、 严重程度及病变长度 范围呈正相关。 范围呈正相关。
Rosengren(1990)等对瑞典766名普通 Rosengren(1990)等对瑞典766名普通 等对瑞典766 人群测定血浆Lp(a)水平, Lp(a)水平 人群测定血浆Lp(a)水平, 并追踪观察 26人患有非致命性心肌梗 6年, 其中 26人患有非致命性心肌梗 塞或死于冠心病; 分析发现这26 26例患 塞或死于冠心病; 分析发现这26例患 者的血浆Lp(a) Lp(a)水平明显高于对照者 者的血浆Lp(a)水平明显高于对照者 0.278mg/dl 0.173g/ 278mg/dl比 173g/L (0.278mg/dl比0.173g/L)。该研究还 发现, 血浆Lp(a)>0.365g/ Lp(a)>0.365g/L 发现, 血浆Lp(a)>0.365g/L者冠心病 的发生率是Lp(a)<0.365g/ 者的2 Lp(a)<0.365g/L 的发生率是Lp(a)<0.365g/L者的2倍。