药物基因检测与精准医疗
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应对措施： 野生纯合子基因型：为正常基因型，人体叶酸及同型半胱 氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。 突变纯合子基因型：为变异基因型，应在正常补服剂量的 基础上增加约一倍。 杂合子基因型：在正常剂量基础上增加约50%。
案 例 分 析 一
案 例 分 析 二
文献分析
Pérez V, Salavert A, Espadaler J, et al. BMC psychiatry, 2017, 17(1): 250.
药物基因检测与精准医疗
XXXXXX医院药学部 XXX
2018/7/5
主要内容
1 药物基因组学与个体化治疗 2 药物基因检测的临床意义 3 药物基因检测案例与文献分析
药物基因组学与个体化治疗
药物不良反应
据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生 药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者 会因为严重的药品不良反应而死亡。
人体基因组序列
❖ DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、 胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基 排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。 人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既 SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。
A:腺嘌呤 T:胸嘧啶 G:鸟嘌呤 C:胞嘧啶
有效率 50-80 % 65-85 % 70-90 % 55-80 % 70-90 % 30-70 % 30-80 %
降压药的剂量范围
药物 呋塞米 依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔 美托洛尔 卡托普利 异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
剂量（mg） 20 - 250 50 - 400 25 - 200 10 - 240 12.5 - 200 6.25 - 25 20 - 400 80 - 320 80 - 480 0.125 -1
药物基因检测的临床意义
为什么要检测基因型
❖ 药物代谢受药物代谢酶调 控，药物代谢酶受基因调控， 明确了药物代谢基因型后，对 于快代谢患者可以增加用药剂 量，对于慢代谢患者可以减少 用药剂量。
❖ 药物代谢可以根据药物代 谢基因的突变情况分为超快代 谢、快代谢、中间代谢和慢代 谢四种类型。检测药物代谢酶 基因位点后，医师可以根据代 谢类型确定用药剂量，从而提 高疗效和减少不良反应。
ß1受体基因突变药物计量调整
野生 高 纯合子 敏感性
美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
25mg/次，bid 50mg/次，qd 5mg/次， qd
100% 100% 100%
ß1 受 体
中度 杂合子 敏感性
美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
25mg/次，bid 50mg/次，qd 5mg/次，qd
150% 150% 150%
118
130 132
115 110
116
115
80
81
92 81
81 52
92
93
84
94
93
60
64
70
74
75
38
38
38
41
30
PM
IM
EM
UM
根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量
% of st%an平dar均d剂do量se
120 100 80 60
58311096279110498110558831084651107
40
20
0
61814087950105
107 86 65
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
系列PM1 系列IM2 系列E3M
三环抗忧郁药 选择性5羟色胺再吸收抑制药
遗传药理学为指导的个体化用药
❖ 临床用药模式
经验用药 循证用药 以遗传药理学为指导的个体化用药
❖ 通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安 全、有效的剂量，减少可能的不良反应。
CGTTCTCTATTAACA…… GCAAGAGATAATTGT……
CGTGCTCTATTAACA…… GCACGAGATAATTGT……
药物与基因关系进展
药物基因组学
定义： 研究基因变异所致的不同疾病对药物
的不同反应，并在此基础上研制出新药或 新的用药方法，这一新概念被称为药物基 因组学。
重新估价药品，对原来一些证明“无 效”或“毒副反应大”的药物，药物基因 组学研究有可能证明其对某些人群有较好 的作用，或者说根据基因选择治疗药物可 提高药物的有效性，避免不良反应的发生 。
代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速
排泄 - 缓慢 - 正常
药物体内过程 吸收 药物代谢酶 药物转运 分布 药物转运 代谢 药物代谢酶 排泄 药物转运
单核苷酸多态性形成三种基因型和表型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
华法林
❖ CYP2C9*3： A/C变异， ❖ AA型，野生纯合子，正常代谢， ❖ AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反
应； ❖ CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减
慢，注意减少用药量。 ❖ 对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.
❖ VKORC1：A/G变异， ❖ AA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少； ❖ AG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药； ❖ GG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。
药师建议：正常用量。
药师建议：减少用量。
1.3基因型：GG/AA ，慢代谢
1.8 基因型：AA/GA ，慢代谢
药师建议：适当减少用量。
药师建议：减少用量。
1.4 基因型：GA/GG ，中间代谢
1.9 基因型：AA/AA，慢代谢
药师建议：正常用量。
药师建议：更换使用药物。
1.5 基因型：GA/GA，中间代谢
遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用
基因多态性引起的药物反应差异
相同药物治疗的一组人群
基因? 环境?
疗效好 疗效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
药物反应的个体差异
基因多态性引起的药物反应差异
相同的剂量不同的血浆浓度
甲病人
GCCCGCCTC
Wild type
乙病人
GCCCACCTC
Mutation
CYP450 CYP450
❖ 2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI 患者，远期发生支架血栓密切相关。
❖ 3、野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性 代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右 ；杂合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发 生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷 有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52% 左右。
A/A
野生型纯 合子
高活性
A/a
野生型杂合 子
中活性
a/a 突变纯合子
低活性
X
X
X
药物反应个体差异机制
•保泰松 •安替匹林 •阿司匹林 •双香豆素 •异戊巴比妥
•水扬酸 •碳酸锂 •苯妥英 •糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病
基因 环境因素
•0% •10% •20% •30% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于 用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的 第4位。
药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应 的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显 著。
药物治疗有效率
各类常用药物的有效率
药物 三环类抗抑郁药 阻滞药 ACE抑制药 5-HT1 抑制药 HMG CoA 还原酶抑制药 干扰素 抗恶性肿瘤药
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
❖ 野生型纯合子（CC型）---体内叶酸及同型半胱氨酸（ Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy 10µmol/L以下），人体 处于健康状态。
❖ 突变纯合子（TT型）---体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（ 血浆hcy 10µmol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳 聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压 综合症风险增高。 杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变 纯合子引起的一些疾病。
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
基因与质子泵抑制剂药物基因检测
❖ 奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑
❖ 检测基因CYP2C19*2(G＞A)/CYP2C19*3(G＞A)
1.1基因型：GG/GG ，快代谢
1.6 基因型：GA/AA， 慢代谢
药师建议：增加药物用量。
药师建议：减少药物用量。
1.2基因型：GG/GA ，中间代谢
1.7 基因型：AA/GG，慢代谢
药师建议：正常用量。
Байду номын сангаас
基因与ß-受体阻滞剂基因检测
❖ ß-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛 尔。
❖ 检测为2个位点 ❖ （1）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为CC型，快
代谢型，CT型：中代谢型：TT型：慢代谢型。
❖ （2）、药物作用受体：ß-受体，分为GG型：不敏
感型；GC：中间敏感性；CC：敏感性。
遗传多态性
药动学
药效学
吸收(A)
受体
分布(D)
代谢(M)
排泄(E)
细胞因子
酶
离子通道
免疫系统
个体化的药物治疗
品种 剂量 用药时间 给药途径 疗程 ……
根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量
% 平均剂量
182 174 174
179 170
132
132 128 129
152
148 138
135
125 119 98
他汀类降脂药
基因突变者降低总 胆固醇作用显著减 弱。
硝酸甘油 用药基因检测
ALDH2
硝酸甘油
基因突变导致硝酸 甘油难以发挥有效 作用。故基因有缺 陷的患者，不能完 全把硝酸甘油片当 作救命之举。
药物基因检测案例与文献分析
基因多态性与耳聋
✓ 遗传性耳聋
✓ 约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最 常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基 因相关；
突变 低 纯合子 敏感性
美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
25mg/次，bid 建议改用其他药物 50mg/次，qd 建议改用其他药物 5mg/次，qd 建议改用其他药物
高血脂药物及硝酸甘油
项目类别 检测基因 相关药物 检测意义
高血脂 用药基因检测
有机阴离子转运蛋白 基因(SLCO1B1)、 ABCB1
Concentration
Concentration
Wild type
Time
Mutation
Time
基因多态性引起的药物反应差异
基
因 突 变
基
因 多 态 性
转运蛋白 异常
代谢酶 异常
受体 异常
吸收 分布 排泄
血药浓度差异
代谢
药物效应 异常
药动学 差异
药效学 差异
临床合理用药的药动学和药效学方面
影响药物临床反应的因素
内部因素
外部因素
年龄 性别 体重 遗传因素
剂量 饮食 合并用药
有效性、安全性、毒性
药物反应个体差异机制
身高、体重 性别
遗基传因结构型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
吸收 -慢 -快
药物反应个体差异机制
受体 - 缺失 - 丰富
✓ 其次为PDS基因（即大前庭导水管，在我国接近20%） 和线粒体DNA A1555G 突变（1%～2%）。
✓ 携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%， 显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。
基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药
氯吡格雷
❖ 1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通 过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。
文献分析
Perlis R H, Mehta R, Edwards A M, et al. Depression and anxiety, 2018.
案 例 分 析 一
案 例 分 析 二
文献分析
Pérez V, Salavert A, Espadaler J, et al. BMC psychiatry, 2017, 17(1): 250.
药物基因检测与精准医疗
XXXXXX医院药学部 XXX
2018/7/5
主要内容
1 药物基因组学与个体化治疗 2 药物基因检测的临床意义 3 药物基因检测案例与文献分析
药物基因组学与个体化治疗
药物不良反应
据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生 药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者 会因为严重的药品不良反应而死亡。
人体基因组序列
❖ DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、 胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基 排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。 人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既 SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。
A:腺嘌呤 T:胸嘧啶 G:鸟嘌呤 C:胞嘧啶
有效率 50-80 % 65-85 % 70-90 % 55-80 % 70-90 % 30-70 % 30-80 %
降压药的剂量范围
药物 呋塞米 依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔 美托洛尔 卡托普利 异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
剂量（mg） 20 - 250 50 - 400 25 - 200 10 - 240 12.5 - 200 6.25 - 25 20 - 400 80 - 320 80 - 480 0.125 -1
药物基因检测的临床意义
为什么要检测基因型
❖ 药物代谢受药物代谢酶调 控，药物代谢酶受基因调控， 明确了药物代谢基因型后，对 于快代谢患者可以增加用药剂 量，对于慢代谢患者可以减少 用药剂量。
❖ 药物代谢可以根据药物代 谢基因的突变情况分为超快代 谢、快代谢、中间代谢和慢代 谢四种类型。检测药物代谢酶 基因位点后，医师可以根据代 谢类型确定用药剂量，从而提 高疗效和减少不良反应。
ß1受体基因突变药物计量调整
野生 高 纯合子 敏感性
美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
25mg/次，bid 50mg/次，qd 5mg/次， qd
100% 100% 100%
ß1 受 体
中度 杂合子 敏感性
美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
25mg/次，bid 50mg/次，qd 5mg/次，qd
150% 150% 150%
118
130 132
115 110
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92 81
81 52
92
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60
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38
38
38
41
30
PM
IM
EM
UM
根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量
% of st%an平dar均d剂do量se
120 100 80 60
58311096279110498110558831084651107
40
20
0
61814087950105
107 86 65
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
系列PM1 系列IM2 系列E3M
三环抗忧郁药 选择性5羟色胺再吸收抑制药
遗传药理学为指导的个体化用药
❖ 临床用药模式
经验用药 循证用药 以遗传药理学为指导的个体化用药
❖ 通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安 全、有效的剂量，减少可能的不良反应。
CGTTCTCTATTAACA…… GCAAGAGATAATTGT……
CGTGCTCTATTAACA…… GCACGAGATAATTGT……
药物与基因关系进展
药物基因组学
定义： 研究基因变异所致的不同疾病对药物
的不同反应，并在此基础上研制出新药或 新的用药方法，这一新概念被称为药物基 因组学。
重新估价药品，对原来一些证明“无 效”或“毒副反应大”的药物，药物基因 组学研究有可能证明其对某些人群有较好 的作用，或者说根据基因选择治疗药物可 提高药物的有效性，避免不良反应的发生 。
代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速
排泄 - 缓慢 - 正常
药物体内过程 吸收 药物代谢酶 药物转运 分布 药物转运 代谢 药物代谢酶 排泄 药物转运
单核苷酸多态性形成三种基因型和表型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
华法林
❖ CYP2C9*3： A/C变异， ❖ AA型，野生纯合子，正常代谢， ❖ AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反
应； ❖ CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减
慢，注意减少用药量。 ❖ 对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.
❖ VKORC1：A/G变异， ❖ AA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少； ❖ AG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药； ❖ GG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。
药师建议：正常用量。
药师建议：减少用量。
1.3基因型：GG/AA ，慢代谢
1.8 基因型：AA/GA ，慢代谢
药师建议：适当减少用量。
药师建议：减少用量。
1.4 基因型：GA/GG ，中间代谢
1.9 基因型：AA/AA，慢代谢
药师建议：正常用量。
药师建议：更换使用药物。
1.5 基因型：GA/GA，中间代谢
遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用
基因多态性引起的药物反应差异
相同药物治疗的一组人群
基因? 环境?
疗效好 疗效不好或无疗效
毒副反应
药物不良反应
药物反应的个体差异
基因多态性引起的药物反应差异
相同的剂量不同的血浆浓度
甲病人
GCCCGCCTC
Wild type
乙病人
GCCCACCTC
Mutation
CYP450 CYP450
❖ 2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI 患者，远期发生支架血栓密切相关。
❖ 3、野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性 代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右 ；杂合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发 生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷 有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52% 左右。
A/A
野生型纯 合子
高活性
A/a
野生型杂合 子
中活性
a/a 突变纯合子
低活性
X
X
X
药物反应个体差异机制
•保泰松 •安替匹林 •阿司匹林 •双香豆素 •异戊巴比妥
•水扬酸 •碳酸锂 •苯妥英 •糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病
基因 环境因素
•0% •10% •20% •30% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于 用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的 第4位。
药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应 的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显 著。
药物治疗有效率
各类常用药物的有效率
药物 三环类抗抑郁药 阻滞药 ACE抑制药 5-HT1 抑制药 HMG CoA 还原酶抑制药 干扰素 抗恶性肿瘤药
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
❖ 野生型纯合子（CC型）---体内叶酸及同型半胱氨酸（ Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy 10µmol/L以下），人体 处于健康状态。
❖ 突变纯合子（TT型）---体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（ 血浆hcy 10µmol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳 聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压 综合症风险增高。 杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变 纯合子引起的一些疾病。
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
基因与质子泵抑制剂药物基因检测
❖ 奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑
❖ 检测基因CYP2C19*2(G＞A)/CYP2C19*3(G＞A)
1.1基因型：GG/GG ，快代谢
1.6 基因型：GA/AA， 慢代谢
药师建议：增加药物用量。
药师建议：减少药物用量。
1.2基因型：GG/GA ，中间代谢
1.7 基因型：AA/GG，慢代谢
药师建议：正常用量。
Байду номын сангаас
基因与ß-受体阻滞剂基因检测
❖ ß-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛 尔。
❖ 检测为2个位点 ❖ （1）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为CC型，快
代谢型，CT型：中代谢型：TT型：慢代谢型。
❖ （2）、药物作用受体：ß-受体，分为GG型：不敏
感型；GC：中间敏感性；CC：敏感性。
遗传多态性
药动学
药效学
吸收(A)
受体
分布(D)
代谢(M)
排泄(E)
细胞因子
酶
离子通道
免疫系统
个体化的药物治疗
品种 剂量 用药时间 给药途径 疗程 ……
根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量
% 平均剂量
182 174 174
179 170
132
132 128 129
152
148 138
135
125 119 98
他汀类降脂药
基因突变者降低总 胆固醇作用显著减 弱。
硝酸甘油 用药基因检测
ALDH2
硝酸甘油
基因突变导致硝酸 甘油难以发挥有效 作用。故基因有缺 陷的患者，不能完 全把硝酸甘油片当 作救命之举。
药物基因检测案例与文献分析
基因多态性与耳聋
✓ 遗传性耳聋
✓ 约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最 常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基 因相关；
突变 低 纯合子 敏感性
美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
25mg/次，bid 建议改用其他药物 50mg/次，qd 建议改用其他药物 5mg/次，qd 建议改用其他药物
高血脂药物及硝酸甘油
项目类别 检测基因 相关药物 检测意义
高血脂 用药基因检测
有机阴离子转运蛋白 基因(SLCO1B1)、 ABCB1
Concentration
Concentration
Wild type
Time
Mutation
Time
基因多态性引起的药物反应差异
基
因 突 变
基
因 多 态 性
转运蛋白 异常
代谢酶 异常
受体 异常
吸收 分布 排泄
血药浓度差异
代谢
药物效应 异常
药动学 差异
药效学 差异
临床合理用药的药动学和药效学方面
影响药物临床反应的因素
内部因素
外部因素
年龄 性别 体重 遗传因素
剂量 饮食 合并用药
有效性、安全性、毒性
药物反应个体差异机制
身高、体重 性别
遗基传因结构型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
吸收 -慢 -快
药物反应个体差异机制
受体 - 缺失 - 丰富
✓ 其次为PDS基因（即大前庭导水管，在我国接近20%） 和线粒体DNA A1555G 突变（1%～2%）。
✓ 携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%， 显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。
基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药
氯吡格雷
❖ 1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通 过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。
文献分析
Perlis R H, Mehta R, Edwards A M, et al. Depression and anxiety, 2018.