儿童难治性肾病综合征治疗进展

儿童难治性肾病综合征治疗进展

发表时间：2011-09-09T09:06:50.323Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第7期供稿作者：吕斌

[导读] 儿童RNS的治疗目前仍是临床上较为棘手的问题，基于病因、发病机制、病理类型不同而直接影响疗效及预后。

吕斌【中图分类号】R52.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)07-0287-02

难治性肾病综合征（RNS）包括频繁复发（FR）、激素依赖（SD）、激素耐药者（SRNS），是小儿肾病综合征的主要临床问题。患儿需要反复大量使用激素或长期使用激素，产生严重不良反应，部分患儿甚至发展成为慢性肾功能不全。其病理类型多数为系膜增殖性肾炎（MsPGN）局灶节段性硬化性肾炎（FSGS）也占一定比例[1]，不同病理类型对激素的敏感性不一样，治疗时需要选择适当的方案、适时调整方案，特别是根据病理类型的不同采取更为积极的治疗方案，避免患儿发展至终末期肾功能衰竭。先将近年来国内有关RNS的治疗进展综述如下。

1RNS的病理类型

最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，占39.3%；局灶节段性肾小球硬化，占29.3%；轻微病变和微小病变，占14.3%，其余病理类型少见。

2RNS的诊断标准

中华医学会儿科肾脏病学组2000年10月珠海会议制定的难治性肾病的诊断标准[2]。①泼尼松足量治疗≤8周，尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。②泼尼松足量治疗8周尿蛋白仍阳性者。③对激素敏感，见谅或停药1个月内复发，复发2次以上者。 3RNS的治疗

3.1肾上腺皮质激素治疗①首选糖皮质激素（泼尼松）：治疗原发性肾病综合征（INS）的短疗程糖皮质激素（GC）治疗因为复发率高，已基本被中长程疗程GC治疗所代替，初始方案不完全相同，GC的治疗原则“始量足，减量慢，维持时间要长”已被认可。剂量：诱导阶段以以足量泼尼松1.5～2mg/（kg.d），分次口服或晨间顿服，最大剂量不超过60mg，尿蛋白转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周；维持阶段：首先以2d的量的2/3量，隔日晨间顿服，如尿蛋白继续转阴，以后每2～4周减量2.5～5mg，至0.5mg/kg时治疗3月，以后每2周减量2.5～5mg直至停药。使用激素治疗后，根据患儿对激素的反应，8周后判断激素疗效。根据激素反应判断是否为RNS。②甲泼尼松（MP）冲击治疗：目前使用较多的方案是：MP15～30mg/kg.次，加入葡萄糖溶液100～200ml，于1～2h内静脉注射，1次/d，连用3次为一个疗程，间隔1、2周在使用第2个疗程，最大量500mg/d，个别患儿可达到1000mg/d，酌情应用2～3疗程。用激素治疗2～3疗程仍不能缓解者考虑使用免疫抑制剂。此时应进行肾穿刺活检明确病理类型，根据不同病理类型进行治疗和评估预后。冲击治疗期间注意观察高血糖、高血压、水钠潴留、消化道出血及心律不齐等不良反应。MP冲击治疗于20年前开始应用于小儿肾病综合症的治疗[34]，疗效肯定，目前在肾脏疾病中广泛使用，但是有对MP冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高[5]。有报道MP冲击治疗期间不良反应发生率达46.2%，其中感染是其中最为严重的一种，部分患儿因此中断治疗[6]。

3.2免疫抑制剂治疗:

3.2.1环磷酰胺（CTX）:是目前用于治疗RNS研究最多，应用最广泛的细胞毒类药物，主要作用于细胞周期的S期，对其他各期也有影响。药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，干扰DNA合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。是目前治疗RNS的二线药物。常用的方案是：口服剂量为1.0mg～2.0mg/(kg.d),疗程8～12周，中剂量<200mg/kg。冲击剂量8～12mg/(kg.d),连用2d，每2周重复1个疗程，中剂量<150～200mg/kg,或CTX750mg/(m2.d),累积量200mg/kg。冲击治疗当日注意水化，加快CTX排泄，减少不良反应的发生。静脉冲击疗法较口服法疗效好，且不良反应少，临床多采用静脉冲击疗法。Al Salloum等采用CTX冲击治疗10例病理类型为MsPGN的SRNS患儿，9例有效[7]。而Alshaya等对5例SRNS采用CTX冲击治疗，无1例缓解[8]。Bajpai等对24例SRNS采用类似治疗，仅7例完全缓解或部分缓解，其中5例又出现反复[9]。CTX冲击治疗对于部分微小病变和系膜增生性肾小球肾炎，甚至局灶性节段性肾小球硬化有一定的疗效，对于此类病人经过激素治疗疗效欠佳，特别是MP冲击治疗效果欠佳，继续使用糖皮质激素治疗可能出现严重不良反应时，可以考虑CTX冲击治疗。CTX不良反应有胃肠道反应，骨髓抑制，肝功能损害，出血性膀胱炎，脱发，性腺损害等，对于儿童尤其是男童性腺的损害是肯定的，使用前向患儿家长讲清楚药物的副作用，治疗过程中注意严密观察。

3.2.2环孢素A(CSA)治疗 CSA是目前应用较为广泛的三线药物，1986年首见CSA治疗小儿原发性肾病综合征报道。主要适用于病理类型为MCD、MsPGN和FSGS的病例。主要是通过选择性抑制辅助性T淋巴细胞，阻止其释放细胞因子，使病变肾小球基底膜的电荷屏障得以恢复，从而减少尿蛋白的排出[10]。治疗方法为开始4-6mg/(kg.d),分2次口服，以达到100-150μg/L的血药浓度，治疗2个月如果完全缓解，则减量到50-100100-150μg/L，维持2个月，如果继续缓解，再继续减量维持血药浓度在30μg/L。禁忌症包括高血压、肾功能损害、中或重度肾小管萎缩，间质纤维化，因此，使用CSA之前必须进行肾穿刺以确定肾间质、肾小管的健全情况。治疗期间血肌酐升高30%以上，或血/尿肌酐比值>0.2者，应该警惕CSA肾毒性，停用CSA。Iyengar等采用CSA治疗12例RSN患儿发现仅有5/12例治疗有反应，而且主要为那些对激素治疗有一定反应者。所以CSA似乎更适合激素治疗有反应的RNS。另外，CSA减撤药过程中易引起复发，El-Husseini等报道[11],在29例治疗缓解后停用CSA的患者中22例复发，其中6例再次使用CSA治疗无效。也有报道，复发者再次使用CSA，多数仍然有效，但部分需增加CSA剂量，呈现CSA依赖现象。近年来有学者提出，每日较小剂量单次服用CSA治疗，能达到同样的治疗效果，同时可以减少不良反应，增加患儿的依从性。Chishti等[12]单剂应用，不良反应轻微。Tanaka等[13]对8例应用CSA的患儿进行重复活检，评价长期每日单次CSA治疗的安全性，CSA的用量为2mg/(kg.d)，空腹1次顿服，平均治疗20个月，未发现肾功能改变及CSA相关性肾病的病理改变。

3.2.3霉酚酸酯（MMF）治疗又称为骁悉，为选择性细胞毒性药物，在体内迅速水解为具有免疫抑制活性的霉酚酸（MPA），MPA可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使细胞周期停止在G1期，从而抑制T、B细胞增殖及减少抗体产生；MMF还可以抑制细胞表面黏附因子的合成，阻止炎性细胞的聚集。Briggs等[13]首次采用MMF单独或联合小剂量激素治疗8例SRNS患儿取得了明显疗效，尿蛋白显著下降，且无明显不良反应。国内亦随后开展了相关研究，易著文等[14]采用MMF联合激素治疗37例频复发NS,病理类型为MCD和MsPGN的患儿均取得很好的疗效。付元凤等[15]在激素减量同时加用MMF治疗15例SRNS患儿，近期有效