第五章药物代谢PPT课件
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2021/2/12
• 4. 代谢使药理作用激活
• 某些药物本身无药理活性，体内经代谢后产 生有活性的代谢产物，称前体药物(prodrug) 。
• 前体药物是药物结构转化规律的成功应用， 可提高药物作用选择性，降低不良反应发生率。
2021/2/12
• 5. 代谢产生毒性代谢物
• 有些药物体内经代谢后形成毒性代谢物。
经胆汁随粪便排泄（60%），尚有40%随尿液排出。肝功能不全者
代谢受阻。老年人的清除率可降低25%。 【药物相互作用】酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内
蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、
竹桃霉素及其他康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和
⑵ 为何与咪唑类药物合用生物利用度提高？
2021/2/12
• 肝脏是药物主要代谢器官，大多数药物进入体内 后主要在肝脏进行生物转化。
• 参与药物代谢反应的酶： • 微粒体酶系列（主存在于肝脏） • 非微粒体酶系列（肝脏、血液和其它组织）
2021/2/12
一、氧化酶及其组织分布
• （一）细胞色素P450酶---CYP • 混合功能氧化酶和单加氧酶 • 在外源性化合物生物转化中起重要作用 • （二）黄素单加氧酶---FMO • 微粒体酶 • 肝内药物和化学异物代谢酶 • 催化含亲核杂原子的化合物与药物的氧化
无
2021/2/12
活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药
物
第一节 概 述 一、定义 metabolism
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液 环境作用下，导致药物化学结构发生转变，称 之为代谢/生物转化。
2021/2/12
第一节 概 述
（前药） • 羧酸酯酶（CES）与胆碱酯酶（CHE）为重要的酯键水解酶系
2021/2/12
四、转移酶及其组织分布
• 结合反应：原药、Ⅰ相反应的代谢物中的极性基团与体内内源 性物质结合生成结合物的过程。
• 主要针对羟基、氨基、硝基、羧基等结构 • （一）葡萄糖醛酸转移酶 • 为各种外源性或内源性物质灭活的重要途径，对药物的代谢消
第五章 药物代谢
药 剂 学 教 研 室 www.themegallery.com
1 2 3 4 5 6
2021/2/12
主要内容
概
述
药物代谢酶及其组织分布
药物代谢反应的类型
影响药物代谢的因素
药物代谢的研究方法 药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
• 如：对乙酰氨基酚、磺胺噻唑、
•
乙醇、非那西丁等。
2021/2/12
第二节 药物代谢酶及其组织分布
案例2 某药属于生物药剂学分类的Ⅱ类wenku.baidu.com，在体内主 由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效应大。 与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提高。
问题：⑴ CYP3A4 是什么？如何设计实验证明该 药是由CYP3A4 催化代谢？
• 机制：FADH2、CYP酶 • 主要酶：乙醇脱氢酶ADH、醛-酮还原酶AKRs、羰
基还原酶CBRs、醌还原酶、CYP还原酶等。
2021/2/12
三、水解酶及其组织分布
• 主要针对酯键、酰胺、酰肼等结构 • （一）环氧水解酶 • 具有不同的底物特异性及生物化学特征 • （二）酯键水解酶 • 可以水解多肽类、酰胺、卤化物、羧酸酯、硫酸酯、磷酸酯等。
变化
变化
方向 化学 结果
结构
变化
影响体内活性 成分浓度以及 持续时间
2021/2/12
二、代谢的临床意义 • 1. 代谢使药物失去活性
• 多数药物经代谢后失活，失去治疗活性。 • 如:去甲肾上腺素、氯霉素体内代谢后失活； • 普鲁卡因水解后迅速失活； • 磺胺类药物经乙酰化之后无活性。
2021/2/12
• 2. 代谢使药物降低活性
• 多数药物代谢后活性降低，药理作用减弱。 • 如: 维拉帕米代谢物活性仅为母药20%； • 特非那定在体内代谢后毒性降低。
2021/2/12
• 3. 代谢使药物活性增强
• 活性与母药比有以下情况： • ⑴ 代谢物活性小于母药
维拉帕米＞去甲维拉帕米； • ⑵ 代谢物活性与母药相当： • 普鲁卡因胺≈乙酰普鲁卡因胺； • ⑶ 代谢物活性大于母药 • 非那西丁＜ 对乙酰氨基酚
除有重要作用。 • （二）甲基化转移酶 • 1. 儿茶酚-O-甲基化转移酶（COMT）-----儿茶酚胺类 • 2. 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）-----遗传多态性
2021/2/12
四、转移酶及其组织分布
• （三）磺基（硫酸基）转移酶SULT • 机体催化内源性和外源性物质硫酸化代谢的关键酶 • （四） N-乙酰化转移酶（NAT） • （五）谷胱甘肽-S-转移酶
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经
CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无活性的去烃基物。羧酸代谢物具 抗组胺活性，口服0.5h在血浆中出现，2.5h达峰值平均263ng/ml，
有效浓度可持续0.5h以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上 腺、唾液腺和脾脏浓度较高，脑、血及胃肠道浓度较低。代谢物主
2021/2/12
非微粒体酶系 • 除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合以及某些氧
化、还原、水解（酰胺键除外）反应。 • 通常结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、
2021/2/12
一、氧化酶及其组织分布 • （三）单胺氧化酶---MAO
• 机体内参与胺类物质代谢的主要酶类 • 代谢底物主要为单胺类物质 • MAO-A：主以儿茶酚胺类和含羟基的胺类物质为底物； • MAO-B：主以不含羟基的胺类物质为底物。
2021/2/12
二、还原酶及其组织分布
• 还原酶系较多，主要针对结构中含有羰基、羟基、硝 基、偶氮基等药物
• 药物进入机体后主要以两种方式消除： • 1. 药物不经代谢以原型随粪便和尿液排出体外； • 2. 部分药物体内经代谢后，再以原型和代谢物形式 • 随粪便和尿液排出体外。 • 药物代谢反映了机体对外来药物的处置能力；药物
体内消除的主要方式之一。
2021/2/12
第一节 概 述
脂溶性降低， 水溶性增加， 更容易排泄。
• 4. 代谢使药理作用激活
• 某些药物本身无药理活性，体内经代谢后产 生有活性的代谢产物，称前体药物(prodrug) 。
• 前体药物是药物结构转化规律的成功应用， 可提高药物作用选择性，降低不良反应发生率。
2021/2/12
• 5. 代谢产生毒性代谢物
• 有些药物体内经代谢后形成毒性代谢物。
经胆汁随粪便排泄（60%），尚有40%随尿液排出。肝功能不全者
代谢受阻。老年人的清除率可降低25%。 【药物相互作用】酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物在体内
蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常。甲硝唑、红霉素、甲红霉素、
竹桃霉素及其他康唑类药物也有类似作用，严重时可致死亡。
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和
⑵ 为何与咪唑类药物合用生物利用度提高？
2021/2/12
• 肝脏是药物主要代谢器官，大多数药物进入体内 后主要在肝脏进行生物转化。
• 参与药物代谢反应的酶： • 微粒体酶系列（主存在于肝脏） • 非微粒体酶系列（肝脏、血液和其它组织）
2021/2/12
一、氧化酶及其组织分布
• （一）细胞色素P450酶---CYP • 混合功能氧化酶和单加氧酶 • 在外源性化合物生物转化中起重要作用 • （二）黄素单加氧酶---FMO • 微粒体酶 • 肝内药物和化学异物代谢酶 • 催化含亲核杂原子的化合物与药物的氧化
无
2021/2/12
活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药
物
第一节 概 述 一、定义 metabolism
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液 环境作用下，导致药物化学结构发生转变，称 之为代谢/生物转化。
2021/2/12
第一节 概 述
（前药） • 羧酸酯酶（CES）与胆碱酯酶（CHE）为重要的酯键水解酶系
2021/2/12
四、转移酶及其组织分布
• 结合反应：原药、Ⅰ相反应的代谢物中的极性基团与体内内源 性物质结合生成结合物的过程。
• 主要针对羟基、氨基、硝基、羧基等结构 • （一）葡萄糖醛酸转移酶 • 为各种外源性或内源性物质灭活的重要途径，对药物的代谢消
第五章 药物代谢
药 剂 学 教 研 室 www.themegallery.com
1 2 3 4 5 6
2021/2/12
主要内容
概
述
药物代谢酶及其组织分布
药物代谢反应的类型
影响药物代谢的因素
药物代谢的研究方法 药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
• 如：对乙酰氨基酚、磺胺噻唑、
•
乙醇、非那西丁等。
2021/2/12
第二节 药物代谢酶及其组织分布
案例2 某药属于生物药剂学分类的Ⅱ类wenku.baidu.com，在体内主 由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效应大。 与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提高。
问题：⑴ CYP3A4 是什么？如何设计实验证明该 药是由CYP3A4 催化代谢？
• 机制：FADH2、CYP酶 • 主要酶：乙醇脱氢酶ADH、醛-酮还原酶AKRs、羰
基还原酶CBRs、醌还原酶、CYP还原酶等。
2021/2/12
三、水解酶及其组织分布
• 主要针对酯键、酰胺、酰肼等结构 • （一）环氧水解酶 • 具有不同的底物特异性及生物化学特征 • （二）酯键水解酶 • 可以水解多肽类、酰胺、卤化物、羧酸酯、硫酸酯、磷酸酯等。
变化
变化
方向 化学 结果
结构
变化
影响体内活性 成分浓度以及 持续时间
2021/2/12
二、代谢的临床意义 • 1. 代谢使药物失去活性
• 多数药物经代谢后失活，失去治疗活性。 • 如:去甲肾上腺素、氯霉素体内代谢后失活； • 普鲁卡因水解后迅速失活； • 磺胺类药物经乙酰化之后无活性。
2021/2/12
• 2. 代谢使药物降低活性
• 多数药物代谢后活性降低，药理作用减弱。 • 如: 维拉帕米代谢物活性仅为母药20%； • 特非那定在体内代谢后毒性降低。
2021/2/12
• 3. 代谢使药物活性增强
• 活性与母药比有以下情况： • ⑴ 代谢物活性小于母药
维拉帕米＞去甲维拉帕米； • ⑵ 代谢物活性与母药相当： • 普鲁卡因胺≈乙酰普鲁卡因胺； • ⑶ 代谢物活性大于母药 • 非那西丁＜ 对乙酰氨基酚
除有重要作用。 • （二）甲基化转移酶 • 1. 儿茶酚-O-甲基化转移酶（COMT）-----儿茶酚胺类 • 2. 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）-----遗传多态性
2021/2/12
四、转移酶及其组织分布
• （三）磺基（硫酸基）转移酶SULT • 机体催化内源性和外源性物质硫酸化代谢的关键酶 • （四） N-乙酰化转移酶（NAT） • （五）谷胱甘肽-S-转移酶
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经
CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无活性的去烃基物。羧酸代谢物具 抗组胺活性，口服0.5h在血浆中出现，2.5h达峰值平均263ng/ml，
有效浓度可持续0.5h以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上 腺、唾液腺和脾脏浓度较高，脑、血及胃肠道浓度较低。代谢物主
2021/2/12
非微粒体酶系 • 除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合以及某些氧
化、还原、水解（酰胺键除外）反应。 • 通常结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、
2021/2/12
一、氧化酶及其组织分布 • （三）单胺氧化酶---MAO
• 机体内参与胺类物质代谢的主要酶类 • 代谢底物主要为单胺类物质 • MAO-A：主以儿茶酚胺类和含羟基的胺类物质为底物； • MAO-B：主以不含羟基的胺类物质为底物。
2021/2/12
二、还原酶及其组织分布
• 还原酶系较多，主要针对结构中含有羰基、羟基、硝 基、偶氮基等药物
• 药物进入机体后主要以两种方式消除： • 1. 药物不经代谢以原型随粪便和尿液排出体外； • 2. 部分药物体内经代谢后，再以原型和代谢物形式 • 随粪便和尿液排出体外。 • 药物代谢反映了机体对外来药物的处置能力；药物
体内消除的主要方式之一。
2021/2/12
第一节 概 述
脂溶性降低， 水溶性增加， 更容易排泄。