大肠癌防治演进与思考-蔡三军

1975-2006年美国9地区标化死亡率和5年生存率变化情况 数据来自SEER
美国CRC发病与死亡下降可能原因
• Ⅰ级预防---生活方式的改变---35% • Ⅱ级预防---结直肠癌筛查---53%
2006年 美国50-75岁人群中已有 60.8%至少参加过一次筛查
• Ⅲ级预防---更好的治疗---12%
334.7 371.1 540.4 (Developed) 298 (Developing)
32.3 35.7 59.9 (Developed) 20.5 (Developing)
489.5 480.0 451.4
世界大肠癌生存率现状（WHO2005）
• North-America
• • • • • • Japan Austrlian/New zeland West E.U./North E.U. Latin America Middle East South Asia
声刀发明
1978年 发明管型
端端吻合器 EEA
1999年Ligasure
2000年 达芬奇手术机器人系统获批
血管闭合系统发明
1980年 双吻合器
2000年后高频氩 气刀应用于临床
吻合法
吻合 器械
操作 平台
凝切 设备
结直肠癌-理念发展
灭菌法 无菌原则 下切缘的 探索 环周切缘 理念 扩大根治术 的争议 全直肠系膜 完整结肠系 膜
1957
1996
2004
2005
2006 2012
2013
2014
2015
拓扑异构酶抑制剂伊立替康治疗获批
FDA批准卡培他滨治 疗mCRC及辅助治疗
抗血管生成-阿柏 西普批准二线治 疗mCRC 抗VEGFR2单抗-雷莫卢 单抗批准二线治疗 mCRC
第三代铂类-奥 沙利铂获批治疗 mCRC
结直肠癌辅助化疗的演变
Miles
APR手术
1990年
Jacobs
腹腔镜右半 结肠切除术
1994年
Schiessel
经括约肌间切除术
结直肠癌-器械发展
1853年 内窥镜发明
1908年 第一部吻 合器诞生 1920年高频电刀 开始应用
1910年 腹腔镜应用临床
1950年代UHS超
1967年 发明双排 缝钉缝合器TA
1983年 经肛内镜TEM发明
我们面临的现状
• 恶性肿瘤发病率持续上升 • 大肠癌的发病率持续上升 • 大肠癌的死亡率持续高位 • 大肠癌的生存率差距极大
大肠癌的发生途径
正常粘膜上皮
Ⅰ级预防
增生/息肉 腺 瘤 5-10 年 早期癌 2-5 年 进展癌
Ⅲ级预防 Ⅱ级预防
美国结直肠癌发病、死亡率下降
死亡率下降
发病率下降
5年生存率上升
更好的药物+规范多学科治疗
减少大肠癌发病、提高生存率---Ⅰ级预防
• 改变生活方式 • • • • • • • 减少高蛋白高脂肪、精细饮食 减少腌炸、烟熏食物 增加蔬菜、水果、粗粮 减少吸烟、过量饮酒 加强运动、减少肥胖 适当应用钙、硒、阿司匹林？ 积极治疗癌前病变、---减少大肠癌发生
减少大肠癌发病、提高生存率---Ⅱ级预防
INT 0035研究显示5FU联合左旋咪唑优于 MOF
NSABP C-04：5-FU/LV 优于5-FU/LV/左旋咪唑， 左旋咪唑不必须
CALGB 89803，PETACC-3及 ACCORD02三项RCT研究均证 实含伊立替康辅助治疗失败
荟萃分析显示辅助 化疗有改善OS趋势
INT 0089+ NCCTG研究
世界(10w)
ALL Sites CRC
美国(10w)
ALL Sites CRC
中国(10w)
ALL Sites CRC
1970s
1980s 1990s 2000s 2010s
144.3
12.4
407.6
443.8
61.5
63.5 56.8 53.2 39.1 188.2 211.3 250.2 264.8 13.48 22.06 34.9 37.6
61%
57% 54% 46% 45% 37% 36%
• China
• East E.U.
32%
30%
全球大肠癌5年生存情况
5年年龄标化净生存率（2005-2009）
国家 美国 中国 日本 奥地利 德国 结肠癌 64.7% 54.6% 64.4% 63.0% 64.6% 直肠癌 64.0% 53.2% 60.3% 62.1% 62.1%
X-ACT研究：卡培他 滨单药不劣于Mayo clinic方案
AVANT及NSABPC08研究：贝伐珠单抗 辅助治疗无获益
1957-1988 1990 1993
1998
1999 2004 2005 2007 2007-092011 201214
NSABP C-07：奥沙利 铂联合推注5-FU优于 Roswell Park 方案
地区/发起人
郑树 郑树 中国大肠癌协作组 张苏展 蔡三军 上海市 上海市 天津市 广州市 香港
内容
嘉善海宁筛查探索 嘉善肠癌筛查研究 中国遗传性大肠癌筛查方案
“十五”早诊早治大肠癌筛查研究+项目
上海市大肠癌社区筛查
上海市大肠癌筛查（重大公共服务项目） 大肠癌筛查(市政府实事项目工程)
启动大肠癌筛查项目
上海市大肠癌五年观察和相对生存率变化
• ------------------------------------------------------------1972-1976 2002-2006 • ----------------------------------------------------------------OS RS 观察 相对 • ----------------------------------------------------------------• 结肠 • 直肠
FU±LV治疗mCRC OS:12-15个月
意大利GONO研究显示 FOLFOXIRI三药联合OS： 22.6个月
1957-1990s 2000 2004
2007
2008
2011 2013 2014
FIRE3研究首次证实KRAS wt 患者OS：28.7个月≈30个月
2015
KEYNOTE-016研究发现 MSI-H的mCRC患者对PD1抑制剂疗效显著
结直肠药物的发展进入瓶颈期
化疗药物有效性难以进一步提高，且无疗效预测标记物
靶向药物治疗、免疫相关药物治疗
结直肠癌分子分型较为复杂，临床指导价值不强
27.2 25.8 30.3% 28.6% 48.84 51.65 70.50% 71.31%
---------------------------------------------------------------
上海市疾控中心 2016
上海与欧美国家大肠癌 相对生存率 比较
• ------------------------------------------------------------------------------------• 年代 国家 结肠癌RS 直肠癌RS • ------------------------------------------------------------------------------------• 2000-2007 丹麦 53.6 54.6 • 2000-2007 芬兰 61.2 60.1 • 2000-2007 冰岛 62.0 73.2 • 2000-2007 挪威 59.2 62.5 • 2000-2007 瑞典 61.1 60.8 • 2000-2007 英格兰 51.3 53.7 • 2003-2009 美国 65.4 67.7 • 2002-2006 上海 70.5 71.3 • ---------------------------------------------------------------------------------------目前上海地区结直肠癌的5年RS已达到发达国家水平
启动大肠癌筛查工作（重大公共卫生项目）
大肠癌筛查先导计划
结直肠癌-手术发展
1874年
Koeher
经骶尾部入路的直肠术式
1948年
2007年 Holm 1991年
Dixon
经腹直肠癌前切 除术安全可靠
柱状APR手术
Hojo K
保留盆腔自主神 经的直肠癌手术
1908年 1739年
Faget
经会阴直肠癌手术
净生存率：以肿瘤死亡为死亡，将非肿瘤死亡作失访处理的校正的观察生存率
Allemani, Claudia et al. Global surveillance of cancer survival 1995–2009: analysis of individual data for 25 676 887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). Lancet. 2014. [Epub ahead of print]. PMID: 25467588
NSABP C-01： MOF辅助化疗方 案证实OS获益
6个月和12个月辅助化疗等效； 高剂量和低剂量LV等效，但 前者毒性更大
பைடு நூலகம்
INT 0147及PETACC8研究：西妥昔单抗辅 助治疗无获益
NSABP C-03及IMPACT研 究：LV生化调节5-FU，增 强后者疗效
MOSAIC研究证实： FOLFOX方案联合辅助 治疗优于5-FU/LV
含伊立替康的 FOLFIRI/IFL方案OS： 15-18个月
NO16966研究显示贝伐 珠单抗联合含奥沙利铂方 案优于单用化疗
Avf2107g研究：IFL+贝 伐珠单抗OS:20.3个月， 首次超过20个月
H2H比较BEV及CET的 CALGB80405研究证实KRAS 野生型患者OS近30个月
结直肠内科治疗现状和展望
大肠癌防治—— 立足历史 展望未来
.
复旦大学 肿瘤医院 蔡三军 教授
P-XLD-2017.03-085 Valid Until 2019.03
本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。 仅供医疗卫生专业人士参考。
恶性肿瘤和大肠癌发病率变化
国外大肠癌筛查历史
国家
美国 英国 芬兰 法国
大规模研究性筛查
1975 1981 2004 2007
全国推广
2002年开始 2006年开始 尚未推广 2008年开始
德国
韩国 日本
无
2004 1990
2002年开始
2004年开始 1992年开始
国内大肠癌筛查历史
年代
1972年 1989年 2003年 2007年 2007年 2012年 2012年 2012年 2015年 2016年
• 积极宣传肠癌临床表现---及时就诊 • 积极开展筛查普查---早期发现-------最重要手段 • 积极规范治疗大肠癌---较佳疗效
减少大肠癌发病、提高生存率--- Ⅲ级预防
• 规范的执行治疗前诊断 • 规范的进行治疗计划设计
• 规范的进行多学科、个体化治疗
• 规范的进行治疗后随访 • 规范化社会心理关爱
结直肠癌治疗药物发展史
抗EGFR单抗-西妥昔单抗 成为mCRC第一个批准的 靶向治疗药物
另一抗EGFR单抗-帕妥木 单抗批准治疗mCRC
Heidelberge r首次合成FU 及类似药物
TAS-102批准末 线治疗mCRC
抗血管生成-贝伐 珠单抗获得批准用 于mCRC治疗
口服TKI瑞格非尼批准 末线治疗mCRC
1877
无 菌
无 瘤
保肛与 根治
保护 功能
扩 大
微 创
膜解 剖
2016
防止肿瘤 播散与种植
保留盆腔自主 神经
切口的缩小 腔镜技术改 进
大肠外科手术治疗模式的转变 根治性切除肿瘤 治疗目的的转变
根治 —消除肿瘤
生活质量 —提高
功能 —保持
大肠癌外科治疗展望
• 外科治疗的终极手术全系膜+D3手术 • 外科手术需要个体化确定切除范围 • 微创和快速康复是外科的二个方向 • 外科治疗仍然是最重要的治疗手段 • 外科进一步提高疗效的幅度不大 • 治疗需要向多学科综合治疗发展
转移性结直肠癌治疗方案演变
N9741研究证实FOLFOX 方案OS：19.5个月
OPUS及CRYSTAL研究显示西妥 昔单抗联合化疗优于单用化疗
PRIME研究回顾性分析显示全 RAS野生型患者OS达28.3个月
PRIME研究显示帕妥木 单抗联合FOLFOX方案 OS：23.9个月
TRIBE研究亚组分析显示 BEV+FOLFOXIRI对BRAF mt患者获得19个月OS