时间药理学和时间治疗学

时间药理学和时间治疗学
时间药理学是研究药物和生物周期相互关系的一门科学。过去设计给药方案常常是根据这样一个观点，即假定体内药物浓度的动态变化和机体的反应性是一年四季恒定不变的，或者即使有微小的变化也是可以忽略不计的。实际上体内药物浓度的动态变化和机体的反应性往往受到机体节律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下来设计给药方案，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。
自然界中，从最简单的真核单细胞生物到高等动植物以至人类的各种功能活动、生长繁殖，乃至某些细微的形态结构，都不是均匀连续的，也不是随机变化的，而是随着时间的推移而出现某种有规律的反复变化，这就是生物周期性。近代时间生物学证实，生物界进行有规律的活动是一种普遍现象，生物节律不仅广泛存在于各种生物的生命活动过程中，而且在生物的所有层次都有所反应，节律是生命的基本规律之一。
从昆虫到人类，几乎地球上所有的动物，其一昼夜的行为活动都可以分为明显不同的时相，即活动相和静止相。这两个时相都按照种属特异性的活动模式，与环境昼夜变化相适应地作周期性的相互转换。
对于人类来说，常见的昼夜节律有
1。睡眠-觉醒的昼夜节律（慢波睡眠和快波睡眠）；
2．体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前后最低，8:00后迅速上升，16:00左右达最大值；健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡眠-觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢；
3．单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律：
脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间；血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00-8:00，而峰值在正午到傍晚。
4．内分泌具有昼夜节律：
各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律，个别的有七日节律、月节律和年节律。比如人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；人体催乳素分

泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。
5．免疫和酶活性具有昼夜节律；摄食和饮水具有昼夜节律；月经具有月节律，机体机能活动则具有年节律等。

第一节 机体节律性对药动学的影响
一． 机体节律性对药物吸收的影响：
药物吸收过程的时间节律主要表现在吸收速率和吸收程度上。
国外学者对8名呼吸道疾病患者进行剂量个体化给予茶碱，使得他们的血药浓度在8:00为8-15 μg ，然后分别在8:00和20:00注射6mg / kg的茶碱，连续4天。结果证明8:00和20:00的峰时间分别为5.2-6小时和8-8.2小时，峰浓度分别为15和12.7 mg / L，AUC和稳态浓度Css都是早上高于晚间；
28名大学生9:00和21:00分别口服安定5 mg，然后给予正常膳食，并测定其药代动力学参数。结果表明：早晚的血药峰浓度分别是250和65 ng / ml，峰时间分别是1. 1和2. 1小时，AUC分别是24和16. 4μg / ml. h，半衰期分别是68. 8和58. 8小时，可见在正常膳食条件下安定的吸收动力学有着明显的昼夜变化。这和胃酸pH 8:00最高，晚上22:00最低，而且胃肠活动23：00正值最慢时期；水溶性和脂溶性药物吸收速率有昼夜节律有关。
二． 机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结合的影响：
分别于8:00、14:00、20:00和2:00给大鼠静注消炎痛，结果消炎痛在大鼠体内的血药浓度有昼夜变化，活动期20:00-2:00最高，休息期8:00-14:00血药浓度最低，这和人体的情况一致。
影响药物分布昼夜变化的因素有：活动期血流量和局部血流量比活动期增多；组织细胞的脂溶性有昼夜节律；脂溶性药物在血浆、肺和脑中的浓度具有暗期高，明期低的特点有关。
血浆蛋白含量具有昼夜节律，大鼠卡马西平游离血浆浓度4:00时仅为10:00的一半，游离药物浓度最高时正是血浆蛋白含量最低时。在临床治疗中，血浆蛋白结合率高（80%以上）的药物，如果其蛋白结合率稍有改变，游离血浆浓度将会出现成倍的变化，这对药物效应和药物不良反应特别重要。
三． 机体节律性对药物代谢的影响：
大多数的药物和外源性化学异物通过肝药酶进行代谢，而某些肝药酶的活性随昼夜而变化，如大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性在14:00最低，这时给予环己巴比妥可以诱导大鼠睡眠时间最长；22:00该酶活性最高，给予环己巴比妥诱导大鼠睡眠时间最短。
四． 机体节律性对药物排泄的影响：
许多药物和其代谢产物在经过肾排泄的过程中，往往要经历肾小球滤过，肾小球分泌和肾小管重吸收三个环节中的1-2个，而动物和人身上肾脏的排泄过程有昼夜节律性，这种变化主要体现在肾排泄速率和肾排泄量上。健康志愿者分别于7:00、11:00、19

:00和23:00口服水杨酸，药物由肾排泄的持续时间有明显的昼夜节律，清晨7:00-11:00排泄最慢，药物在体内存留时间长；19:00-23:00排泄速率最快，药物在体内的存留时间最短；阿司匹林也有相似情况，从而形成6:00时AUC最大，而22:00时最小的特点。现已查明，引起肾排泄率昼夜变化的主要原因是肾血流量和尿液pH的昼夜变化所致。
五．机体节律性对反复给药时药物浓度的影响：
现在得到的单次和多次给药后大多数药物的药代动力学参数是从早晨到中午期间的试验中得到的，在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物的给药方案时，应该考虑到给药的时间差异这一特点。

第二节 机体节律性对药效学的影响
机体节律性对药动学、药效学、毒性均有影响，比如支气管哮喘患者中的大多数人在黎明前发作加重，而黎明前4:00左右血中肾上腺素和cAMP浓度低下、组织胺浓度增高，所以此时呼吸功能下降。如果使用一天给药一次的茶碱缓释剂，则应该选择晚饭以后给药的方法，这样可以使血药浓度从夜间到黎明始终保持在一定的水平上。
另外，由于人体活动和血压的机体节律性，使用降压药和利尿药的患者应该避免晚间睡觉前服药，而改为白天给药，这样更为合理。

第三节 药物毒性的昼夜节律
1950年国外专家研究中枢兴奋药尼可刹米的急性毒性，该药皮下注射对小鼠LD50因用药时间的不同而不同，相同剂量时，14:00给药的死亡率为67 %，而2:00给药死亡率仅33%，相差2倍之多；给小鼠注射氨茶碱的LD50剂量125 mg / kg，12:00时用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，而24:00到4:00给药死亡率仅10%; 药物的亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律，庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，结果白昼给药动物体重下降率比夜间给药快。

第四节 时间药理学的实际应用
时间生物学和时间药理学的迅速发展，使得时间治疗学应运而生。
运用时间药理学的知识以提高疗效，减少不良反应的治疗方法称作时间治疗，这个领域称为时间治疗学。
大家知道，许多疾病的发作、症状的加重和缓解等都具有其自身规律性。以昼夜节律性来说，关节炎患者的关节僵硬以清早最重，称为"晨僵"；哮喘患者的哮喘夜间加重；心绞痛患者的心前区疼痛、心电图的异常都是夜间显著高于白昼；心肌梗塞、脑栓塞也多发于午夜。（图）人们如果能够了解和掌握机体的时间-昼夜节律，并运用这种知识来影响这种昼夜节律，就可以减少疾病的发病率，因而具有重要的临床意义。
时间治疗学的方法很多，主要有：
1．使用药物对非节律障碍性

疾病进行时间治疗：
即根据人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异的特点而设计的，也是目前应用较多的治疗方案。制定这种用药方案时应该对药物的疗效、毒副反应的节律性变化有充分的了解，并全面考虑患者的起居、饮食、环境等因素的干扰。
2．不使用药物对非节律障碍性疾病进行时间治疗：
该办法的最典型的例子就是肿瘤放疗最佳时间的选择，使得治疗方案能适应肿瘤组织的敏感性和宿主反应的节律性；并根据机体特异性免疫反应的昼夜节律性，设计一个最佳的器官移植时间来使得宿主排斥反应降低到最低限度。
3．使用药物对节律障碍性疾病进行时间治疗：
正常的生物节律是维持机体健康的重要条件。各种原因引起的节律紊乱都可能诱发疾病。许多药物可以影响生物节律，正确地使用这些药物来纠正紊乱的节律，使得它们恢复正常而使疾病得以治愈，已经得到实践的证实，如锂剂在治疗抑郁症中的时间疗法的成功。
4．不使用药物对节律障碍性疾病进行时间治疗：
根据时间生物学的原理，通过采取一些措施使得紊乱的节律得以纠正而治疗疾病。比如对于失眠的患者可以采用改变患者的睡眠、觉醒时间，甚至用失眠疗法使得病人已经脱同步的节律得以纠正。
时间治疗法已经在肿瘤、抑郁症、心血管病、炎症反应、疼痛和哮喘的治疗上取得了良好的效果并有广阔的远景。