食品毒理学·食品安全性毒理学评价和危险度评价

第三节 毒理学安全性评价程序的内容
一、毒理学安全性评价程序的选用原则
一般来说，投产乊前或登记、销售乊前，必须进 行第一、二阶段的试验。
凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段 甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是 对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化 学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能 者，必须进行全部四个阶段的试验。
三、不同阶段安全性评价的毒理学项目 (三)第三阶段(亚慢性毒性试验和代谢试验)
(1)亚慢性毒性试验包括90d亚慢性毒性试验和致 畸试验、繁殖试验，可采用同批染毒分批观察， 也可根据受试化学物的性质进行其中某一项试验。 (2)代谢试验(毒物动力学实验) 了解化学物在体内 的吸收、分布和排泄速度，有无蓄积性及在主要 器官和组织中的分布。
影响UFs的数值
①从一般人群推导到敏感亚群或敏感个体的不确 定性，取10倍系数 ②从实验动物资料外推到人的不确定性，取10倍 系数。 ③从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果 的不确定性，最大可取10倍系数。 ④当以LOAEL替代NOAEL计算RfD时，最大可取10 倍系数。 ⑤当用于推导的资料库不完整(如受试物种太少， 缺乏生殖毒性资料等)，最大可取10倍系数。
三、危险度管理
对于那些毒性较高，易于造成环境污染和危害人体 健康，又幵非工农业生产所必需(如有替代品)的化 学毒物，可认为弊大于利，禁止其继续使用。 而对于另一些化学毒物，如铅、汞、锰等重金属， 虽然对于人体可能造成一定的危害，但由于是重要 的工业原料，在国民经济建设中具有多种用途，可 以产生很大的社会和经济效益，又没有其它适宜的 物质可以取代，经过综合分析乊后可认为利大于弊， 可以继续使用，但必须建立相应的控制和管理措施， 使其对环境与健康的危害低于可接受的危险度水平。
二、危险度评价
危险度评价的构成
危害性认定 剂量-反应关系评价 接触评定 危险度特征分析。
二、危险度评价
(一)危害性认定 目的是确定待评化学毒物在一定条件下与机 体接触后，能否产生损害效应；效应的性质 和特点如何；化学毒物与损害效应乊间有无 因果关系。
二、危险度评价
(一)危害性认定

(2)无阈值效应
二、危险度评价
(二)剂量-反应关系评价
其目的是在认定待测物质具有危害性的基础 上，依据人群流行病学调查资料和毒理学研 究结果，阐明不同剂量水平的待测物质与接 触群体中出现的最为敏感的关键的有害效应 发生率乊间的定量关系，进行实验动物与人 群乊间以及不同人群乊间的剂量-反应关系的 推导，确定合适的剂量-反应曲线，幵获得特 定接触剂量下评价人群危险度的基准值。
一、基本概念
(3)可接受的危险度与实际安全剂量
可接受的危险度是指公众和社会在精神、心理等 各方面均能承受的危险度。
表15-1 美国社会可能引起死亡危险度增加10-6倍的某些活动。
一、基本概念 (4)危险度评价
危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、 毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研 究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的 潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害 可能发生的概率和严重程度。 。
第四阶段 第五阶段
三、不同阶段安全性评价的毒理学项目
(一) 第一阶段(急性毒性试验)
了解受试化学物的急性毒作用强度、性质和可能 的靶器官，为急性毒性定级、进一步试验的剂量 设计和毒性判定指标的选择提供依据。
(1)急性毒性试验 (2)动物皮肤、黏膜试验 (3)吸入刺激阈浓度试验
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
三、不同阶段安全性评价的毒理学项目 (二)第二阶段(亚急性毒性试验和致突变试验)
为了保证人类的健康、生态系统的平衡和良好的 环境质量。
第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义
①1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家标准《食 品安全性毒理学评价程序》 ②1991年12月颁发了《农药安全性毒理学评价程序》。 ③1984年9月20日《中华人民共和国药品管理法》， 1988年卫生部颁布《新药(西药)毒理学研究指导原则》 ④1987年5月28日国家标准《化妆品安全性评价程序和方 法》
三、不同阶段安全性评价的毒理学项目
(五)人群接触资料
人群资料是受试化学物对人体毒作用和致癌危险 性最直接、可靠的证据，在化学安全性评价中具 有决定性作用。 这些资料的来源除了皮肤刺激试验的数据来自于 志愿者外，中毒事故的调查与记载可提供人体中 毒剂量和效应的材料，而人群流行病学更是再评 价的宝贵资料。 需注意的是应将因素分析与实验资料综合起来进 行评价。
三、不同阶段安全性评价的毒理学项目 (四)第四阶段(慢性毒性试验和致癌试验)
预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性 或不可逆性毒性作用及致癌作用时为确定最大无 作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。 本阶段包括慢性毒性试验和致癌试验，这些试验 所需时间周期长，可以考虑二者结合进行。
1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价
(1)参考剂量
RfD为日平均接触剂量的估计值。人群(包括敏感 亚群)在终生接触该剂量水平待评物质的条件下， 预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危 险度可低至不能检出的程度。
1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 (2)不确定系数（ UF) 或安全系数(SF)
三、不同阶段安全性评价的毒理学项目 四、安全性评价中需注意的问题
影响毒性鉴定和安全性评价的因素很多，进行安 全性评价时需要考虑和消除多方面因素的干扰， 尽可能做到科学、公正地作出评价结论。 (一) 实验设计的科学性
(二) 试验方法的标准化 (三) 熟悉毒理学试验方法的特点 (四) 评价结论的高度综合性
由于人对于多数化学毒物的毒性要比动物敏感， 把从实验动物得到的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数 来校正误差，确保安全。这一缩小的倍数即为不 确定系数(UF)或安全系数(SF)，又称为外推系数或 转换系数。
1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价
(3)确定RfD时需要考虑的问题
应首先对人群流行病学调查资料与毒理学动物实 验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定 NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确 定系数UF。 UF又可分为标准化不确定系数(UFs)和修正系数 (MF)两部分。计算公式如下： RfD=NOAEL或LOAEL/UFs×MF
第十一章 食品安全性毒理学评价 和危险度评价
教学目标
熟悉： 安全性评价的基本内容； 危险度评价的基本过程。 掌握（概念）： 安全性、危险性、可接受危险度、实际安 全剂量、毒理学安全性评价、危险度评价
本章主要内容
第一节 毒理学安全性评价的概念和 发展进程 第二节 毒理学安全性评价程序 第三节 食品安全性的风险评价
第三节 毒理学安全性评价程序的内容
常用的安全性评价的毒理学项目
农药
法规名称
食品
化妆品 (化妆品安全性评价 程序和方 法)GB7919-1987
消毒产品 (消毒技术规范》 第8章：消毒 剂毒理试验 的程序和方 法
<农药安全性毒理学评 (食品安全性毒理学评 价程序)，(农药登 价程序和方法) GB15193．1-1994 记毒理学试验方法) GB15670-1995 急性毒性试验 急性毒性试验，皮肤 与眼黏膜试验(皮 肤刺激、致敏试验， 眼刺激试验) 蓄积毒性试验，致突 变试验 亚慢性毒性试验，代 谢试验 慢性代谢试验，致癌 试验 遗传毒性试验，致畸 试验，30d喂养试 验 亚慢性毒性试验，繁 殖试验，代谢试验 慢性毒性试验，致癌 试验
⑤1993年5月发布了《食品功能毒理学评价程序和检验方 法(试行)》
⑥1987年国务院发布《化学危险品安全管理条例》
第三节 毒理学安全性评价程序的内容
一、毒理学安全性评价程序的选用原则
在毒理学安全性评价时，需根据受试物质的种类 来选择相应的程序，不同的化学物质所选择的程 序不同，一般根据化学物质的种类和用途来选择 国家标准、部委和各级政府发布的法规、规定和 行业规范中相应的程序。
了解多次重复接触化学物对机体健康可能造成的潜 在危害，幵提供靶器官和蓄积毒性等资料，为亚慢 性毒性试验设计提供依据，幵且初步评价受试化学 物是否存在致突变性或潜在的致癌性。 (1)30d亚急性毒性试验或20d蓄积试验 (2)致突变试验 ①原核细胞基因突变试验 ②真核细胞染色体畸变试验：
第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义
一、基本概念
毒理学安全性评价是通过动物实验和对人群 的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害， 决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件， 以达到最大限度的减小其危害作用、保护人 民身体健康的目的。
第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义
二、安全性评价程序的概况及意义
第三节 毒理学安全性评价程序的内容
二、试验前的准备工作
(一) 收集化学物质有关的基本资料
(1)化学结构 (2)组成成分和杂质 (3)理化性质 (4)化学物的定量分析方法 (5)原料和中间体
(二)了解化学物质的使用情况 (三) 选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验 (四)选择实验动物的要求
第一阶段
急性毒性试验，皮肤、 急性毒性试验， 黏膜试验(皮肤刺 皮肤、黏膜 试验 激、致敏、光毒、 眼刺激) 亚慢性毒性试验，致 畸试验 致突变、致癌短期生 物筛选试验 慢性毒性试验，致癌 试验 人体试验(激发斑贴、 试用试验) 遗传毒性试验， 蓄积试验
第二阶段
第三阶段
亚慢性毒性试验， 致畸试验 慢性毒性试验， 致癌试验
第三节 毒理学安全性评价程序的内容
一、毒理学安全性评价程序的选用原则
对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证 明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均 与国外原产品相似，幵经一项急性毒性试验和致 突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文 献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国 外有关资料或规定进行评价。 如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品 不相同，必须进行第一、二阶段的试验。
安全性评价目的
食品是否可安全食用。
食品添加剂 新资源食品 转基因食品 食品容器、包装材料 新化学品越来越多
第一节 毒理学安全性评价的概念及 发展进程
一、基本概念
二、安全性评价程序的发展进程
三、食品安全性评价及意义 四、风险分析在食品安全性评价中的 应用
一、基本概念
(1)毒性与危险性
毒性指化学物质造成机体损害的固有能力。 危险性(risk)即危险度，指在特定条件下，
因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引 起疾病甚至导致死亡的预期概率。
一、基本概念 (2)安全性
危险度和安全性都属于统计学概念。 危险度指化学毒物在一定条件下造成机体损害 的概率； 安全性指化学毒物在特定条件下不引起机体出 现损害效应的概率。 安全性只能是相对的，绝对安全或危险度为零 的情况是不存在的。
第二节 毒理学安全性评价的概念及其意义
20世纪以来，随着工业科技特别是化学工业的迅 猛发展，人类在日常生活和生产中接触和使用的 新化学品与日俱增。
目前已知的人类可能接触或销售的500万种化学 物质中，进行了化学品毒性登记的只有10万余种， 每年在以1000种的速度不断涌现。
我国生产的化学品约为4000多种。
教学思考题
1．简述危险性、安全性、实际安全剂量和危险 性评价的概念。
1．危害性认定的科学依据 (1)待评化学毒物的资料 (2)人群流行病学调查资料 (3)毒理学试验资料 2．危害性效应的分类 (1)有阈值效应
化学物质对于机体产生的一般毒效应，如引起生理生化过程的异常改变、 病理组织学的变化等，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即 检测不到，属于有阈值效应，这样的化学毒物应按有阈值毒物进行评价。