淋巴瘤和多发性骨髓瘤

NS: not significant
ASCT的预后因素
• 生物学因素: β2-微球蛋白, 白蛋白水平
• 个体因素 (染色体异常) : del (13), t (4;14), del (17p), t (14;16).
怎样改善ASCT的结局？
新药的应用:
• thalidomide (THAL), • bortezomib,
5y
10 y
79
78*
67
59**
59
54***
92
88
84
73Δ
67
61
临床和生物学预后因素
• 年龄
• CD15, CD20, bcl-2, β2 微球蛋白, 可溶性 CD30, IL-10, 等.
通过早期PET检查建立适应风险的治疗 策略面临的挑战
• PET 扫描数据采集和解释 • 升级治疗 • 降阶梯治疗 • 研究设计和进行
注意
对于有关第二癌症的任何一种评价方式都很
关键的是评定某些因素（如：年龄，性别，种族， 生活方式等）是否超出了预期值：如果是，在把
其他危险因素归因于治疗之前，必须去除这些危 险因素的影响。
评价治疗相关并发症的方法
• 队列研究 • 病例对照研究
队列研究
队列研究的研究对象来源：
– 人群中登记的癌症患者 – 临床试验数据库 – 医院中登记的癌症患者
Fermand et al 190 Median:25 mo vs 19 mo (NS) Median:47 mo vs 48 mo (NS)
Blade et al
216 Median:42mo vs 33 mo (NS) Median:66mo vs 61 mo (NS)
Barlogie et al 516 7-year: 16% vs 17% (NS) 7-year: 37% vs 42% (NS)
• Epstein-Barr 病毒和霍奇金淋巴瘤-----Richard F. Ambinder
霍奇金淋巴瘤(HL)存活者的治疗相关并 发症的危险度评价
前言
• 对于总的5年相对生存率为85％的HL患者（20－34岁）
来说，第二癌症已成为长期存活的HL患者最常见的死
因。
• 临床医生很有必要来权衡对急性和慢性后遗症的治疗功 效，并制定适应风险的随访策略。
淋巴瘤和多发性骨髓瘤
目录
• 霍奇金淋巴瘤 • 非霍奇金淋巴瘤
– 滤泡性淋巴瘤 – 大B细胞淋巴瘤 & 套细胞淋巴瘤 – 免疫治疗进展 • 多发性骨髓瘤
霍奇金淋巴瘤
• 霍奇金淋巴瘤存活者的治疗相关并发症的危险度 评价----- Lois B. Travis
• 晚期霍奇金淋巴瘤的风险，治疗和并发症----Sandra J. Homing
Transplant Eligible
Lenalidomide-Low Dose Dex 4 cycles* Collect Stem Cells
High Risk
bortezomib containing regimen to max response**
If not in CR, consider Thal-Pred to max response if no prior thanlidomide
IPS 4-7 OS, % Reported treatment delivery
U.S. ABVD N=412 63 ( 5y)
81 ( 5y) 36% >
40y 62
NR
Irradiated,% 0
UK ABVD N=406
75 (3y)
Italian ABVD N=122
85* (5y)
GHSG COPP/ABVD
IPS 0,1 IPS 2,3 IPS 4-7
Standard BEACOPP
N=469
5 y 10 y
81
79
72
71
74
56
93
85
86
84
81
63
Escalated BEACOPP
N=466
5y
10 y
92
91*
87
83**
82
71***
95
94
90
87Δ
82
70
COPP/ABVD N=260
EBV 和临床结局
尚不明确
因此在治疗病毒相关的肿瘤时， 评价哪一种治疗模式更有效或无效， 尚无明确依据。
多发性骨髓瘤（MM)
• 适应风险的MM的治疗策略----- Rafael Fonseca • 干细胞移植在MM中的应用----- Michel Attal, et al • 复发和难治性MM的治疗----- Paul Richardson
晚期霍奇金淋巴瘤的风险，治疗和并发症
简介
• 与COPP/ABVD方案相比，虽然升级的
BEACOPP方案做强化治疗时，有更高的治愈 率和存活率，但是由于出现早期和晚期并发症 的风险增加，因此并没有被患者和内科医生广 泛接受。 • 正电子体层扫描 (PET) 被认为是一种在HL中更 准确的预估手段。
• ABVD 应用于随机对照试验 • BEACOPP 应用于随机对照试验
医院中登 患者数量大；可获得治疗 随访和结局的变异度大 记的癌症 数据
患者
• 优点 : 克服了回顾性队列研究 的缺点：费时、昂贵
• 缺点: 匹配过头；分析方法需 要参照群体的规范化
病例对照研究
解决方法
• 选择一个低剂量暴露 组，明确一些风险因 子可以被忽略
• 需要时可以使用连续 变量建立第二癌症风 险模型
Epstein-Barr 病毒和霍奇金淋巴瘤
摘要
• 在一些HL肿瘤细胞中检测到Epstein-Barr virus (EBV)
• 早期感染与单核细胞增多症和EBV+HL有关。 • T细胞功能 可能在HL发病机制中起重要作用 • 过继免疫 和 针对病毒的特效药物治疗有应用前
景

传染性单核细胞增多症
治疗过程和结果：ABVD 或 COPP/ABVD 应用于随机队列研究
注解:
• ABVD: 阿霉素，博来霉素，长春新碱，氮烯咪胺 • COPP: 环磷酰胺，长春新碱，强的松，甲基苄阱 • IPS: 国际预后评分 • FFS: 无失败生存率 • OS: 总生存率 • NR: 未报道
FFS, % FFS, % IPS 0,1 IPS 2,3
• 它们之间的联系在年轻成人中最多见，但是在这些人的 瘤组织中很少能检测到病毒。
• 因此，EBV在病因学上可能是个良性因素，或在疾病进
展过程中病毒在瘤组织中已丢失。
传染性单核细胞增多症: 治疗和干预前景
• 类固醇 ------不确定 • 疫苗 ------可能会降低显性感染的发生率 • 乏昔洛韦------降低病毒复制数量和症状
76
64
DH9治疗小组的研究和国际预后 评分（IPS)结果
注解:
• *P=0.015, ** P=0.0001, *** P=0.020, ΔP=0.0027
• BEACOPP: 环磷酰胺，阿霉素，依托泊甙， 长春新碱，博来霉素，甲基苄阱，强的松
FFS, %
IPS 0,1 IPS 2,3 IPS 4-7 OS, %
N=260
69 (5y)
90 (3y) 90 (5y) ------ 23% >45y
58
70
83 (5y) 16%>50y
57
>0.80 relative
dose intensity
38
0.83 relative Median treatment dose duration 46.3 wk vs
intensity 30 wk planned
优点
缺点
人群中登 患者数量大；可通过场所、 治疗数据有限；只与初 记的癌症 潜伏期、性别和年龄评价； 期治疗一致；报告不全
患者 基于同一组人群
临床实验 数据库
信息详细；可对治疗效力 和治疗相关并发症做直接 比较
后续治疗数据通常很少 或缺乏；随访受限且结 局报告不完整；相对数 量少的患者不容易被准 确评价
与以前单用MP方案相比，这些方案的 效果更好。
复发和难治性MM
目前的信息有限。
两个观点: • 初诊时13号染色体缺失并不是不利的预后因素。
• Bortezomib 可以攻克由13号染色体缺失带来的 所有不利预后影响。
干细胞移植在MM中的应用
Abbreviations：
• IFM: Intergroupe Francophone du Myelome • HDT: 高剂量化疗 • EFS: 无事件生存率 • OS: 总生存率 • ASCT: 自体干细胞移植 • CC: 传统化疗
• 有报道EBV导致的传染性单核细胞增多症与一种
终生的“免疫疤痕”有关。
• 性活动，宿主年龄，宿主免疫应答多态性，特殊 病毒株的感染和早期感染的严重程度都是可能的 决定因素。
• 注意:
EBV+HL 可能是结局之一。
传染性单核细胞增多症和 HL
• 它们之间的关系特点尚未明确
• 有研究提示HL多出现在发生传染性单核细胞增多症2.9 年后。
200 7-year: 16% vs 8% (P<.01) 7-year: 43% vs 27% (P<.03)
Child et al Palumbo et al
401 Median: 32 mo vs 20 mo (P<.01
Median: 54 mo vs 42mo (P<.01)
194 3-year: 37% vs 16% (P<.001) 3-year: 77% vs 62% (P<.01)
自体干细胞移植在老年MM患者中的应用
在老年患者中，与CC相比，HDT 并不能提高OS,因此不应被推荐，但是
过继免疫治疗
问题:
通过利用自体的EBV＋类淋巴母细胞株作为 刺激物，扩增产生的主要针对病毒抗原的多克 隆的T细胞群，在EBV相关的HL中并不表达。
怎样解决:
用更有效的措施来更定向的扩增T细胞
药理学进展
丁酸盐联合更昔络韦:
前者上调许多病毒酶，后者杀灭EBV相关的肿 瘤细胞
其他:
• Bortezomib （朋替佐米） • Rituximab（利妥昔单抗）
• 新药在诱导阶段的应用:与VAD方案相比，DEX联合新药可以 显著提高ASCT前的PR及CR，VAD方案不再认为是标准的诱 导方案。
• Bortezomib与 Mel 联合：与单用Mel 相比，可以显著提高
VGPR(非常好的部分缓解）率且无附加毒性。
• 新药作为移植后的巩固/维持治疗: THAL 是一个在维持治疗中 吸引人的候选药，尤其是在HDT后。Lenalidomide ( 一个没有 神经毒性的更有效的THAL的类似物)可能会成为另一个吸引 人的候选药。
者中，其反应率相近。
高危MM的同种异体移植
非清髓性同种异体干细胞移植 (NM-SCT) vs 串联式高剂量化疗（Tandem HDT） 哪一个对于高危的MM更合适？
-------有待于进一步验证。
老年患者
两大联合用药方案 :
• MP + 免疫调节剂 应用于标准风险的患者
• MP + bortezomib 应用于预后差的患者
自体干细胞移植（ASCT)在年轻MM 患者中的应用
简而言之：
• ASCT支持下的HDM应被考虑为年轻MM患者 的标准治疗策略。
• 二次移植作为一个有潜力的选择，可以应用 于经过单次移植后效果欠佳的年轻MM患者。
ASCT versus CC: 随机研究
Author
Attal er al
N
EFS
OS
适应风险的MM的治疗策略
mSMART: 活动性MM的分类
高危(25%)
FISH Del 17pt(4;14) t(14;16) 13号染色体缺失 亚二倍体
标准风险 (75%)
其他包括: 超二倍体 t(11;14) t(6;14)
mSMART: 正在研究中的适宜的移植方式
注解:
* 如果2轮后无反应，考虑用包含朋替佐米的用药方案 ** 在选择的患者中考虑用有潜力的同种异体移植. ***如果移植推迟，继续诱导至出现最大反应
但是 任何这些干预物中的任何一种能否影响EBV+
HL的发生率尚需进一步探讨。
HL患者体内的T细胞功能
调节T细胞(Tregs）
目前被广泛关注
• 它们通过淋巴细胞，包括HL中 表达的EBV抗原特异性的CD8+ 细胞来下调干扰素γ 的产生。
• 同缓解的或正常对照组人群相 比，它们在新发的或复发的HL 患者中连续性增多。
wenku.baidu.com
Standard Risk
Transplant***(Second transplant if not in CR or VGPR after first)
Observation
联合用药
• 近来几个研究表明，早期应用bortezomib 对于预 后差的MM很重要。
• Mateos 等发现将bortezomib 与马法兰与强的松 （MP)联用后，在有或无13号染色体的缺失的患