化疗联合贝伐单抗及帕尼单抗与化疗单纯联合贝伐单抗在治疗转移性结直肠癌作用中的比较
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chemotherapy.refractory metastatic colorec乜d cKncer[J].J Clin
Oneol,2007,25:1658-1664.
[2] Berlin J,Posey J,Tehekmedyian S,et a1.Panitumumab with
lrinotecan/Leucovorin/5.Fium'ouraeil for first-llne treatment of metastatic coloreetal cancer[J].Clin Colorectal Cancer,2007, 6:427—432.
单抗联合化疗比较,近期有效率相似,而PFS和0S 缩短,毒性明显增加,而且无论KRAS有无突变,对 照组PFS都占优势。
8பைடு நூலகம்论
帕尼单抗(P觚itumumab)是一个全人源化的表 皮生长因子受体的IgG2单克隆抗体,同EGFR的
万方数据
沈琳。等.化疗联合贝伐单抗及帕尼单抗与化疗单纯联合贝伐单抗在治疗转移性结直肠癌作用中的比较 143
从试验的基础以及设计来看.这是一个设计合 理的多中心大样本随机对照临床研究.入选患者通 过标化.试验组和对照组虽然所接收的化疗分了几 个层次。但最终各组患者临床特征和方案选择是平 衡的。且样本量的估计也是根据医学统计学原理计 算,试验过程严格按照试验设计进行观察和调整, 同时在中期进行了分析.并根据患者利益进行了调 整,虽然试验设计中没有根据KRAS状态筛选患 者。但回顾性研究检测了82%患者的KRAS基因状 态。所以此试验的结果是可靠而又可信的。
2证据水平
1b。
3背景
帕尼单抗(Panitumumab)是一个全人源化的表 皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的IgG2单克隆抗体,同EGFR的高度亲和 性与西妥昔单抗类似,单药或是联合化疗对转移性 结直肠癌患者有一定疗效,特别是对KRAS基因野 生型的患者。
高度亲和性与西妥昔单抗类似。单药或是联合化疗 对转移性结直肠癌患者有效。特别是对KRAS基因 野生型的患者[m-sl。贝伐单抗是一种针对VEGF 的人源化单克隆抗体.联合奥沙利铂或伊立替康, 可显著延长生存期[4’5】。
早期的临床研究发现.同时抑制VEGF及 EGFR两条途径可以增强抗肿瘤效应。Ⅱ期临床研 究也发现西妥昔单抗联合贝伐单抗以及伊立替康 对伊立替康治疗失败的结直肠癌可提高疗效【们,所 以人们有理由设想这种强强联合会进一步增强抗 肿瘤效应.PACCE研究就是要验证这一设想的临 床可能性。但试验结果没有达到预期目的。帕尼单 抗联合贝伐单抗和化疗与对照组贝伐单抗联合化 疗比较。PFS和OS缩短,毒性明显增加。
1 文献来源
Heeht JR,Mitchell E,Chidiac T,et a1.A
randomized phase III B trial of chemotherapy, Bevacizumab. and Panitumumab compared耐tlI chemotherapy and Bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(5): 672—680.
【4]Hurwitz H,Fehrenbaeher L,Novotny W,et a1.Bevacizumab plUS Irinotecan,Fluorouracil,and Leueovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,350:2335-2342.
2009年6月 第9卷第3期
·循证评价·
循证医学 The Journal of Eviderice-Based Medicine
Jtm.2009 V01.9 No.3
化疗联合贝伐单抗及帕尼单抗与化疗单纯联合 贝伐单抗在治疗转移性结直肠癌作用中的比较
评价者:沈琳1 文献合成者:黎莹:
(1.北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化内科,北京100036; 2.广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院,广州510080)
[关键词]转移性结直肠癌;药物疗法;帕尼单抗;贝伐单抗 [中图分类号】R735。3 【文献标识码】A [文章编号】1671—5144(2009)03—0141—03 A Randomized Phase ⅢB Trim of Chemotherapy. Bevacizumab,and Panitumumab Compared with Chemo- therapy and Bevacizumab Alone for Metastatic Colorectal Cancer//Renewer:SHEN Linl,Literature Co—worker:LI
反应见表1-3。
表1两组疗效比较
奥沙利铂组(n=718例) 伊寺替康gH(n=142例)
联合帕尼单抗组对照组联合帕尼单抗组对照组
中位PFS(月)
10.0
11.4
10.1
11.7
中位0S()1)
19.4
24.5
20.7
20.5
表2 KRAS状态对疗效影响的比较
表3所有严重不良事件比较
7结 论 帕尼单抗联合贝伐单抗和化疗与对照组贝伐
万方数据
142
循证医学
2009年第9卷第3期
研究表明贝伐单抗联合化疗药物。无论是奥沙 线治疗方案的价值。
利铂还是伊立替康,一线或是二线治疗,都能显著 地延长生存期。
早期的临床Ⅱ期研究发现西妥昔单抗联合贝 伐单抗和伊立替康对伊立替康治疗失败的结直肠 癌有提高疗效的作用。因此,两种作用于不同途径
5研究设计
从PACCE研究中我们还可以分析其在方法学 和研究设计方面的不足。首先,联合方案中化疗不 是完全一致的.而且试验的关注因素太多,又要观 察奥沙利铂作为联合方案的可行性,同时还想兼顾 伊立替康.这样就会更混淆结局,欲速不迭。其次, 研究的开放性可能导致毒性报告偏倚。所以在我们 今后的临床试验设计中要避免这些。
[参考文献] [1]van Cutsem E,Peeters M,Siena s,et a1.Open-label,
randomized,phase 3 clinical trial of Panitumumab plus best supportive ctire vel'gU8 best supportive care in patients with
·研究起止时间:2005年3月至2007年5月。 ·研究方法:多中心、Ⅲ期、随机对照临床研究。 ·研究对象:病理证实的转移性结直肠癌患者
的靶向药物联合能否真正带来生存获益。需要进一 步验证。
(KRAS状态无要求),共1 053例。 ·排除标准:曾经接受过化疗或生物治疗;半
4目 的
通过随机对照多中心临床试验。评估帕尼单抗 联合贝伐单抗和化疗作为治疗转移性结直肠癌一
年内曾经接受过辅助化疗;4周内接受过手术;有 出凝血疾病:正在服用抗凝剂及1年内新诊断的心 血管疾病。
·干预措施:见图1。
转
移
性
随
结 直
——'
机
肠
分
癌
组
患
者
.帕尼单抗+贝伐单抗+含奥沙利铂方案化疗
奥沙利铂组/// (413椤!J)
\ 贝伐单抗+含奥沙利铂方案化疗 (410例)
伊立替康组/ 帕尼单抗+贝伐单抗+含伊立替康方案化疗 (115例) \. 贝伐单抗+含伊立替康方案化疗 (115例)
从这些超豪华的药物组合中我们可以看出。超 越三药组合(此两个研究都达到了四药联合),且基 本是足量应用。患者是很难耐受的,这也说明1+1 可能大于2,再加1以上就未必大于3了,理论上
似乎合理的组合,不能只看效果,还要关注毒性,特 别是毒性的叠加作用,避免患者生活质量严重下降 作为代价。另外一定要考虑药物间的相互作用,一 是代谢方面的影响。再就是药物作用机制不同的影 响。否则就会适得其反。所以在临床实践中,我们要 充分考虑患者的耐受性以及生活质量、患者的个体 化特征.不是一次将所有的有效药物都用上,而是 将患者的治疗进行整体规划,序贯治疗,只有这样 有理有据、辨证施治才能达到患者真正获益的目的。
图1临床试验干预措施流程图
·评价指标:主要终点指标为无进展生存期 (progression—free survival,PFS),次要终点指标为有 效率(response rate,RR)、总生存期(overall survival, os)和安全性。
6主要结果
两组的疗效、KRAS状态对疗效的影响及不良
[5] Giantonio BJ,Catahno PJ,Meropol NJ,et a1.Bevacizumab in
combination witIl Oxaliplatin,Fluorouracil,and Leucovorin (FOLFOX4)for previously treated metastatic colorectal clglncer: Results from the Eastern Cooperative Onoology Group Study E3200[J].J Clin Oneol,2007,25:1539—1544. [6] Saltz LB。Lem HJ,Kindler HL,et a1.Randomized phase II trial of Cemximab. Bevaeizumab。 and Lrinotecan compared with Cetuximab and Bevacizumab alone in[rinotecan-twfractory colomcml cancer:11le BOND.2 study[J].J Clln Oncol, 2007,25:4557-4561.
[3] Amado BG,wolf M。Peeters M,et a1.Wildtype KRAS is required for Panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oneol,2008,26:1626-1634.
Yin92
Key words:metastatic coloreetal cancer(mCRC);drug therapy;
Panitumumab;Bevaeizumab Reviewer’s address:Department of Gastrointestinal Oncology,
Beijing Cancer Hospital,Bering Institute for Cancer Research, Peking University School of Ontology,Beijing 100036,China
针对这样的结果.研究者认为确切机理还不清 楚.考虑可能与抗体之间或抗体与化疗药物之间存 在药代动力学方面的相互作用有关;而联合用药抑 制双重路径使毒性加重。贝伐单抗联合化疗可通过 抑制组织修复而加重腹泻和皮肤毒性并增高肺检 塞的发生率。在PACCE试验中.帕尼单抗联合贝伐 单抗和化疗组导致过多严重毒性.尤其是腹泻、感 染和肺栓塞。这些毒性有可能导致给药延迟和减 量、降低剂量强度和增高死亡率。最近,一项最新发 表在新英格兰医学杂志上的研究(卡培他滨、奥沙 利铂和贝伐单抗,伴或不伴西妥昔单抗用于结直肠 癌一线治疗的Ⅲ期研究)报告也显示了与PACCE 研究几乎一致的结果,PFS较差并伴毒性增加。尤 其是皮肤毒性和腹泻.即便在野生型KRAS组中也 没有更多益处[7I。
沈琳.北京大学临床肿瘤学院消化内科主任,博士研究生
导师。专业方向为消化系统肿瘤个体化治疗。近年来组织及参加国 内外多个有关胃肠道肿瘤治疗的多中心临床试验并担任项目负责 人。并与其它学科协作,探讨消化道肿瘤的综合治疗问题,特别是 胃癌和结直肠癌肝转移的化疗、靶向药物治疗、新辅助化疗及辅助 化疗。是北京干部保健专家组成员.SFDA药审专家库成员。近年来 承担国家“十一·五”、“985”、“863”、北京市科研项目等科技攻关课 题多项。担任许多杂志编委或特约审稿人。现为中国抗癌协会胃癌 专业委员会副主任委员、大肠癌专业委员会常委、北京胃肠专业委 员会副主任委员。中国老年学学会肿瘤专业委员会常委,CSCO执 委会委员,ASCO、ESMO会员。
Oneol,2007,25:1658-1664.
[2] Berlin J,Posey J,Tehekmedyian S,et a1.Panitumumab with
lrinotecan/Leucovorin/5.Fium'ouraeil for first-llne treatment of metastatic coloreetal cancer[J].Clin Colorectal Cancer,2007, 6:427—432.
单抗联合化疗比较,近期有效率相似,而PFS和0S 缩短,毒性明显增加,而且无论KRAS有无突变,对 照组PFS都占优势。
8பைடு நூலகம்论
帕尼单抗(P觚itumumab)是一个全人源化的表 皮生长因子受体的IgG2单克隆抗体,同EGFR的
万方数据
沈琳。等.化疗联合贝伐单抗及帕尼单抗与化疗单纯联合贝伐单抗在治疗转移性结直肠癌作用中的比较 143
从试验的基础以及设计来看.这是一个设计合 理的多中心大样本随机对照临床研究.入选患者通 过标化.试验组和对照组虽然所接收的化疗分了几 个层次。但最终各组患者临床特征和方案选择是平 衡的。且样本量的估计也是根据医学统计学原理计 算,试验过程严格按照试验设计进行观察和调整, 同时在中期进行了分析.并根据患者利益进行了调 整,虽然试验设计中没有根据KRAS状态筛选患 者。但回顾性研究检测了82%患者的KRAS基因状 态。所以此试验的结果是可靠而又可信的。
2证据水平
1b。
3背景
帕尼单抗(Panitumumab)是一个全人源化的表 皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的IgG2单克隆抗体,同EGFR的高度亲和 性与西妥昔单抗类似,单药或是联合化疗对转移性 结直肠癌患者有一定疗效,特别是对KRAS基因野 生型的患者。
高度亲和性与西妥昔单抗类似。单药或是联合化疗 对转移性结直肠癌患者有效。特别是对KRAS基因 野生型的患者[m-sl。贝伐单抗是一种针对VEGF 的人源化单克隆抗体.联合奥沙利铂或伊立替康, 可显著延长生存期[4’5】。
早期的临床研究发现.同时抑制VEGF及 EGFR两条途径可以增强抗肿瘤效应。Ⅱ期临床研 究也发现西妥昔单抗联合贝伐单抗以及伊立替康 对伊立替康治疗失败的结直肠癌可提高疗效【们,所 以人们有理由设想这种强强联合会进一步增强抗 肿瘤效应.PACCE研究就是要验证这一设想的临 床可能性。但试验结果没有达到预期目的。帕尼单 抗联合贝伐单抗和化疗与对照组贝伐单抗联合化 疗比较。PFS和OS缩短,毒性明显增加。
1 文献来源
Heeht JR,Mitchell E,Chidiac T,et a1.A
randomized phase III B trial of chemotherapy, Bevacizumab. and Panitumumab compared耐tlI chemotherapy and Bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(5): 672—680.
【4]Hurwitz H,Fehrenbaeher L,Novotny W,et a1.Bevacizumab plUS Irinotecan,Fluorouracil,and Leueovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,350:2335-2342.
2009年6月 第9卷第3期
·循证评价·
循证医学 The Journal of Eviderice-Based Medicine
Jtm.2009 V01.9 No.3
化疗联合贝伐单抗及帕尼单抗与化疗单纯联合 贝伐单抗在治疗转移性结直肠癌作用中的比较
评价者:沈琳1 文献合成者:黎莹:
(1.北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化内科,北京100036; 2.广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院,广州510080)
[关键词]转移性结直肠癌;药物疗法;帕尼单抗;贝伐单抗 [中图分类号】R735。3 【文献标识码】A [文章编号】1671—5144(2009)03—0141—03 A Randomized Phase ⅢB Trim of Chemotherapy. Bevacizumab,and Panitumumab Compared with Chemo- therapy and Bevacizumab Alone for Metastatic Colorectal Cancer//Renewer:SHEN Linl,Literature Co—worker:LI
反应见表1-3。
表1两组疗效比较
奥沙利铂组(n=718例) 伊寺替康gH(n=142例)
联合帕尼单抗组对照组联合帕尼单抗组对照组
中位PFS(月)
10.0
11.4
10.1
11.7
中位0S()1)
19.4
24.5
20.7
20.5
表2 KRAS状态对疗效影响的比较
表3所有严重不良事件比较
7结 论 帕尼单抗联合贝伐单抗和化疗与对照组贝伐
万方数据
142
循证医学
2009年第9卷第3期
研究表明贝伐单抗联合化疗药物。无论是奥沙 线治疗方案的价值。
利铂还是伊立替康,一线或是二线治疗,都能显著 地延长生存期。
早期的临床Ⅱ期研究发现西妥昔单抗联合贝 伐单抗和伊立替康对伊立替康治疗失败的结直肠 癌有提高疗效的作用。因此,两种作用于不同途径
5研究设计
从PACCE研究中我们还可以分析其在方法学 和研究设计方面的不足。首先,联合方案中化疗不 是完全一致的.而且试验的关注因素太多,又要观 察奥沙利铂作为联合方案的可行性,同时还想兼顾 伊立替康.这样就会更混淆结局,欲速不迭。其次, 研究的开放性可能导致毒性报告偏倚。所以在我们 今后的临床试验设计中要避免这些。
[参考文献] [1]van Cutsem E,Peeters M,Siena s,et a1.Open-label,
randomized,phase 3 clinical trial of Panitumumab plus best supportive ctire vel'gU8 best supportive care in patients with
·研究起止时间:2005年3月至2007年5月。 ·研究方法:多中心、Ⅲ期、随机对照临床研究。 ·研究对象:病理证实的转移性结直肠癌患者
的靶向药物联合能否真正带来生存获益。需要进一 步验证。
(KRAS状态无要求),共1 053例。 ·排除标准:曾经接受过化疗或生物治疗;半
4目 的
通过随机对照多中心临床试验。评估帕尼单抗 联合贝伐单抗和化疗作为治疗转移性结直肠癌一
年内曾经接受过辅助化疗;4周内接受过手术;有 出凝血疾病:正在服用抗凝剂及1年内新诊断的心 血管疾病。
·干预措施:见图1。
转
移
性
随
结 直
——'
机
肠
分
癌
组
患
者
.帕尼单抗+贝伐单抗+含奥沙利铂方案化疗
奥沙利铂组/// (413椤!J)
\ 贝伐单抗+含奥沙利铂方案化疗 (410例)
伊立替康组/ 帕尼单抗+贝伐单抗+含伊立替康方案化疗 (115例) \. 贝伐单抗+含伊立替康方案化疗 (115例)
从这些超豪华的药物组合中我们可以看出。超 越三药组合(此两个研究都达到了四药联合),且基 本是足量应用。患者是很难耐受的,这也说明1+1 可能大于2,再加1以上就未必大于3了,理论上
似乎合理的组合,不能只看效果,还要关注毒性,特 别是毒性的叠加作用,避免患者生活质量严重下降 作为代价。另外一定要考虑药物间的相互作用,一 是代谢方面的影响。再就是药物作用机制不同的影 响。否则就会适得其反。所以在临床实践中,我们要 充分考虑患者的耐受性以及生活质量、患者的个体 化特征.不是一次将所有的有效药物都用上,而是 将患者的治疗进行整体规划,序贯治疗,只有这样 有理有据、辨证施治才能达到患者真正获益的目的。
图1临床试验干预措施流程图
·评价指标:主要终点指标为无进展生存期 (progression—free survival,PFS),次要终点指标为有 效率(response rate,RR)、总生存期(overall survival, os)和安全性。
6主要结果
两组的疗效、KRAS状态对疗效的影响及不良
[5] Giantonio BJ,Catahno PJ,Meropol NJ,et a1.Bevacizumab in
combination witIl Oxaliplatin,Fluorouracil,and Leucovorin (FOLFOX4)for previously treated metastatic colorectal clglncer: Results from the Eastern Cooperative Onoology Group Study E3200[J].J Clin Oneol,2007,25:1539—1544. [6] Saltz LB。Lem HJ,Kindler HL,et a1.Randomized phase II trial of Cemximab. Bevaeizumab。 and Lrinotecan compared with Cetuximab and Bevacizumab alone in[rinotecan-twfractory colomcml cancer:11le BOND.2 study[J].J Clln Oncol, 2007,25:4557-4561.
[3] Amado BG,wolf M。Peeters M,et a1.Wildtype KRAS is required for Panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oneol,2008,26:1626-1634.
Yin92
Key words:metastatic coloreetal cancer(mCRC);drug therapy;
Panitumumab;Bevaeizumab Reviewer’s address:Department of Gastrointestinal Oncology,
Beijing Cancer Hospital,Bering Institute for Cancer Research, Peking University School of Ontology,Beijing 100036,China
针对这样的结果.研究者认为确切机理还不清 楚.考虑可能与抗体之间或抗体与化疗药物之间存 在药代动力学方面的相互作用有关;而联合用药抑 制双重路径使毒性加重。贝伐单抗联合化疗可通过 抑制组织修复而加重腹泻和皮肤毒性并增高肺检 塞的发生率。在PACCE试验中.帕尼单抗联合贝伐 单抗和化疗组导致过多严重毒性.尤其是腹泻、感 染和肺栓塞。这些毒性有可能导致给药延迟和减 量、降低剂量强度和增高死亡率。最近,一项最新发 表在新英格兰医学杂志上的研究(卡培他滨、奥沙 利铂和贝伐单抗,伴或不伴西妥昔单抗用于结直肠 癌一线治疗的Ⅲ期研究)报告也显示了与PACCE 研究几乎一致的结果,PFS较差并伴毒性增加。尤 其是皮肤毒性和腹泻.即便在野生型KRAS组中也 没有更多益处[7I。
沈琳.北京大学临床肿瘤学院消化内科主任,博士研究生
导师。专业方向为消化系统肿瘤个体化治疗。近年来组织及参加国 内外多个有关胃肠道肿瘤治疗的多中心临床试验并担任项目负责 人。并与其它学科协作,探讨消化道肿瘤的综合治疗问题,特别是 胃癌和结直肠癌肝转移的化疗、靶向药物治疗、新辅助化疗及辅助 化疗。是北京干部保健专家组成员.SFDA药审专家库成员。近年来 承担国家“十一·五”、“985”、“863”、北京市科研项目等科技攻关课 题多项。担任许多杂志编委或特约审稿人。现为中国抗癌协会胃癌 专业委员会副主任委员、大肠癌专业委员会常委、北京胃肠专业委 员会副主任委员。中国老年学学会肿瘤专业委员会常委,CSCO执 委会委员,ASCO、ESMO会员。