可治性罕见病—重症联合免疫缺陷SCID
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3．以BCG播散为主要表现的SCID需与以下疾病鉴别
①慢性肉芽肿病：除BCG播散外，可表现为肛周或皮肤等部位的脓肿，该病外周血免疫球蛋白及淋巴细胞亚群基本正常，可与SCID鉴别；②MSMD：主要是IFN -γ和IL - 12通路中的细胞因子或受体缺陷所导致的免疫缺陷，可通过基因检测与SCID鉴别[11,12]。
可治性Fra Baidu bibliotek见病—
一、疾病概述
重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)是一组罕见的原发性免疫缺陷病( primary immunodeficiency diseases，PID)，由于细胞免疫和体液免疫全面受损，患儿对细菌、真菌、病毒及原虫普遍易感，该病起病年龄早，临床表现重，预后差，如果没有得到及时的诊断和治疗，大多在2岁以内死亡[1]。
2、临床特征
SCID一般在2~7个月发病，早起临床表现不典型，新生儿期麻疹样皮疹可能是唯一症状，也可表现为重症感染，并同时伴有生长发育停滞。感染的特点为临床表现重、难治、反复或是条件致病菌感染，部分患儿出现持续性腹泻。感染谱十分广泛，包括细菌、病毒、真菌及原虫。细菌感染以中耳炎、肺炎和皮肤感染多见。另外，播散性结核菌素( BCG)感染也很常见，部分患儿表现为接种卡介苗后的淋巴结结核或肺部结核感染。巨细胞病毒( cytomegalovirus，CMV)感染是最常见的机会性感染，也是T细胞缺陷的一个重要标志。真菌感染主要表现为鹅口疮，反复的真菌感染可导致喂养困难和体重减轻。如不及时治疗，患儿通常在2岁内死亡（见表3）[5]。
目前依据人口筛查为基础的SCID发病率数据有限，以往认为该疾病发病率较低，推测约为1/100000，由于有大量的SCID患者尚未得到明确诊断就已经夭折，所以实际数值可能要远高于该值。来自美国最新的研究表明，该疾病在活产婴儿中的发病率1/58000，远远高于以往推测的发病率[3]。国内由于目前尚未开展该疾病的新生儿筛查，且没有建立全国范围的PID登记制度，因此无法准确估算SCID的发病率。如果按照美国统计的发病率，根据中国大陆2009年全年新出生人口1600万估算，中国大陆每年至少应有200~300余例新发的SCID患者。但是迄今，在中国大陆发现的SCID总共不足100例，本中心是中国大陆诊治PID最大的中心之一，近10年来收治大量SCID患者[4]，目前累计病例已达近100例。
在此需要强调的是当血常规淋巴细胞绝对计数<2 000个/μL时，应高度警惕SCID的可能，利用流式细胞术检测淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16/56+)不仅可初步诊断SCID，并且可大致确定所属类型。2015年国际免疫学会联合会原发性免疫缺陷病分类委员会对PIDs进行了最新分类[7]，首先根据是否存在B细胞(B+，>400×l06/L; B-/low，≤400x l06/L)，将经典SCID分为两大类，即T-B+SCID和T-B-SCID，再根据是否存在NK细胞(NK+，>100×l06/L; NK-／low，≤100×l06/L)[8]，可以分为T-B-NK+、T-B-NK-、T-B+NK+、T-B+NK-4种表型，根据表型可初步推测可能的基因突变类型（见下图）[9]，最终的确诊依赖基因诊断。
三、诊断
1．病史及临床表现
根据典型的临床表现，SCID的初步诊断应该不难。在病史询问时，应围绕以下方面：①感染病史：肺炎、脑炎、中耳炎、皮肤感染、持续腹泻、鹅口疮；②预防接种史：卡介苗接种后播散；③输血史：是否有输注红细胞或其他血制品病史，是否在输血制品后出现发热、皮疹、腹泻等移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)；④生长发育和喂养史：生长发育迟滞和喂养困难是SCID常见表现；⑤家族史：家族中尤其是母亲一方是否有早期夭折患儿，包括患儿母亲的兄弟姐妹及其子女，患儿外祖母的兄弟姐妹及其子女；父母是否近亲婚配。
四、鉴别诊断
1．AIDS
即艾滋病，为人类免疫缺陷病毒( HIV)感染所致的继发性免疫缺陷病，病毒主要侵犯CD4+T细胞，临床表现可与SCID相似，但主要表现为外周血CD4+T细胞明显降低，CD4/CD8比值明显降低，HIV病毒抗原或核酸检测可资鉴别。
2．DiGeorge综合征
即先天性胸腺发育不全，主要表现为细胞免疫缺陷，为22q11微缺失，可同时伴有先天性心脏畸形、面容异常、上腭畸形和血钙降低，感染症状较SCID轻，胸腺肽替代可基本维持正常的免疫功能[1]。
4．基因诊断
目前，由于高通量测序（即下一代测序）技术逐步广泛地应用于遗传性疾病领域，其在PID新病种及其致病基因发现、PID的人群筛查和临床诊断中的作用越来越受到关注。该技术可以将众多疾病相关基因（包括已知基因或根据通路分析可能致病的相关基因）打包形成多基因并行测序项目，获得候选致病基因检测结果。该技术大大提高了PID筛查的阳性率，使得部分疑难的PID得以确诊。但是，该技术目前仍存在很多问题，对于新发现的突变，需要采用生物信息学、编码蛋白质分析和功能分析，最后根据专科医师的知识与经验确定致病突变，阐明遗传变异与疾病发生的关系[10]。因此，上述SCID分型对诊断SCID仍有重要的临床意义。
该病的发病机制主要是编码T、B细胞发育过程基因缺陷，导致显著的T、B细胞数目和功能缺陷[2]，目前已发现15种基因突变类型（见表1），其中最常见的为X - SCID，即IL - 2RG突变所致的SCID。根据编码分子参与免疫反应的过程，将其发病机制主要归纳为5类：①祖干细胞早期分化障碍；②细胞代谢产物堆积；③细胞因子信号通路异常；④VDJ重排异常；⑤TCR异常（见表2）。
2．体格检查
除注意全身健康情况：如贫血、营养不良和生长发育情况及感染部位的体征外，还应注意出血点、皮疹、卡疤是否有破溃、淋巴结和肝脾肿大情况。
3．实验室检查
根据基因检测结果与实验室检查的匹配程度的不同，目前将SCID分为4类：经典SCID、非典型SCID、Omenn综合征及网状系统发育不良。目前采用原发性免疫缺陷治疗联盟(Primary Immune Deficiency Treatment Consortium)推荐的标准[6]，如表4所示。
①慢性肉芽肿病：除BCG播散外，可表现为肛周或皮肤等部位的脓肿，该病外周血免疫球蛋白及淋巴细胞亚群基本正常，可与SCID鉴别；②MSMD：主要是IFN -γ和IL - 12通路中的细胞因子或受体缺陷所导致的免疫缺陷，可通过基因检测与SCID鉴别[11,12]。
可治性Fra Baidu bibliotek见病—
一、疾病概述
重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)是一组罕见的原发性免疫缺陷病( primary immunodeficiency diseases，PID)，由于细胞免疫和体液免疫全面受损，患儿对细菌、真菌、病毒及原虫普遍易感，该病起病年龄早，临床表现重，预后差，如果没有得到及时的诊断和治疗，大多在2岁以内死亡[1]。
2、临床特征
SCID一般在2~7个月发病，早起临床表现不典型，新生儿期麻疹样皮疹可能是唯一症状，也可表现为重症感染，并同时伴有生长发育停滞。感染的特点为临床表现重、难治、反复或是条件致病菌感染，部分患儿出现持续性腹泻。感染谱十分广泛，包括细菌、病毒、真菌及原虫。细菌感染以中耳炎、肺炎和皮肤感染多见。另外，播散性结核菌素( BCG)感染也很常见，部分患儿表现为接种卡介苗后的淋巴结结核或肺部结核感染。巨细胞病毒( cytomegalovirus，CMV)感染是最常见的机会性感染，也是T细胞缺陷的一个重要标志。真菌感染主要表现为鹅口疮，反复的真菌感染可导致喂养困难和体重减轻。如不及时治疗，患儿通常在2岁内死亡（见表3）[5]。
目前依据人口筛查为基础的SCID发病率数据有限，以往认为该疾病发病率较低，推测约为1/100000，由于有大量的SCID患者尚未得到明确诊断就已经夭折，所以实际数值可能要远高于该值。来自美国最新的研究表明，该疾病在活产婴儿中的发病率1/58000，远远高于以往推测的发病率[3]。国内由于目前尚未开展该疾病的新生儿筛查，且没有建立全国范围的PID登记制度，因此无法准确估算SCID的发病率。如果按照美国统计的发病率，根据中国大陆2009年全年新出生人口1600万估算，中国大陆每年至少应有200~300余例新发的SCID患者。但是迄今，在中国大陆发现的SCID总共不足100例，本中心是中国大陆诊治PID最大的中心之一，近10年来收治大量SCID患者[4]，目前累计病例已达近100例。
在此需要强调的是当血常规淋巴细胞绝对计数<2 000个/μL时，应高度警惕SCID的可能，利用流式细胞术检测淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16/56+)不仅可初步诊断SCID，并且可大致确定所属类型。2015年国际免疫学会联合会原发性免疫缺陷病分类委员会对PIDs进行了最新分类[7]，首先根据是否存在B细胞(B+，>400×l06/L; B-/low，≤400x l06/L)，将经典SCID分为两大类，即T-B+SCID和T-B-SCID，再根据是否存在NK细胞(NK+，>100×l06/L; NK-／low，≤100×l06/L)[8]，可以分为T-B-NK+、T-B-NK-、T-B+NK+、T-B+NK-4种表型，根据表型可初步推测可能的基因突变类型（见下图）[9]，最终的确诊依赖基因诊断。
三、诊断
1．病史及临床表现
根据典型的临床表现，SCID的初步诊断应该不难。在病史询问时，应围绕以下方面：①感染病史：肺炎、脑炎、中耳炎、皮肤感染、持续腹泻、鹅口疮；②预防接种史：卡介苗接种后播散；③输血史：是否有输注红细胞或其他血制品病史，是否在输血制品后出现发热、皮疹、腹泻等移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)；④生长发育和喂养史：生长发育迟滞和喂养困难是SCID常见表现；⑤家族史：家族中尤其是母亲一方是否有早期夭折患儿，包括患儿母亲的兄弟姐妹及其子女，患儿外祖母的兄弟姐妹及其子女；父母是否近亲婚配。
四、鉴别诊断
1．AIDS
即艾滋病，为人类免疫缺陷病毒( HIV)感染所致的继发性免疫缺陷病，病毒主要侵犯CD4+T细胞，临床表现可与SCID相似，但主要表现为外周血CD4+T细胞明显降低，CD4/CD8比值明显降低，HIV病毒抗原或核酸检测可资鉴别。
2．DiGeorge综合征
即先天性胸腺发育不全，主要表现为细胞免疫缺陷，为22q11微缺失，可同时伴有先天性心脏畸形、面容异常、上腭畸形和血钙降低，感染症状较SCID轻，胸腺肽替代可基本维持正常的免疫功能[1]。
4．基因诊断
目前，由于高通量测序（即下一代测序）技术逐步广泛地应用于遗传性疾病领域，其在PID新病种及其致病基因发现、PID的人群筛查和临床诊断中的作用越来越受到关注。该技术可以将众多疾病相关基因（包括已知基因或根据通路分析可能致病的相关基因）打包形成多基因并行测序项目，获得候选致病基因检测结果。该技术大大提高了PID筛查的阳性率，使得部分疑难的PID得以确诊。但是，该技术目前仍存在很多问题，对于新发现的突变，需要采用生物信息学、编码蛋白质分析和功能分析，最后根据专科医师的知识与经验确定致病突变，阐明遗传变异与疾病发生的关系[10]。因此，上述SCID分型对诊断SCID仍有重要的临床意义。
该病的发病机制主要是编码T、B细胞发育过程基因缺陷，导致显著的T、B细胞数目和功能缺陷[2]，目前已发现15种基因突变类型（见表1），其中最常见的为X - SCID，即IL - 2RG突变所致的SCID。根据编码分子参与免疫反应的过程，将其发病机制主要归纳为5类：①祖干细胞早期分化障碍；②细胞代谢产物堆积；③细胞因子信号通路异常；④VDJ重排异常；⑤TCR异常（见表2）。
2．体格检查
除注意全身健康情况：如贫血、营养不良和生长发育情况及感染部位的体征外，还应注意出血点、皮疹、卡疤是否有破溃、淋巴结和肝脾肿大情况。
3．实验室检查
根据基因检测结果与实验室检查的匹配程度的不同，目前将SCID分为4类：经典SCID、非典型SCID、Omenn综合征及网状系统发育不良。目前采用原发性免疫缺陷治疗联盟(Primary Immune Deficiency Treatment Consortium)推荐的标准[6]，如表4所示。