针对内毒素的治疗策略

针对内毒素的治疗策略

摘要内毒素参与多种疾病和病理过程，严重威胁人畜健康，革兰氏阴性菌感染死亡率居高不下，目前临床治疗效果不佳。针对这一现状，本文围绕在治疗内毒素血症和内毒素性休克的过程中，提出了采取中和内毒素、抑制内毒素级联反应、防止抗菌药诱导的内毒素释放以及提高机体清除内毒素的能力等几种治疗策略。

关键词内毒素；脂多糖结合蛋白；治疗

内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁外膜中的分子脂多糖，广泛存在于自然界中，可造成人畜内毒素血症和内毒素性休克，是严重威胁人畜健康的致病因子，并参与多种疾病和病理过程，如弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭及休克等。从对革兰氏阴性菌感染的临床和实验治疗可以看出，有些抗菌药虽然能有效地杀灭细菌，但在抗菌药治疗过程中，随着细菌的崩解，大量内毒素从细菌的胞壁外膜释放却无法控制，造成了革兰氏阴性菌感染死亡率高居不下。

1 内毒素的作用

细菌受到抗生素作用后出现死亡并裂解，释放出内毒素，另外内毒素还会在细菌的对数生长期或细菌缺少营养时自行释放出来。在体外培养系统中，已经发现多种抗菌药如β-内酰胺类、氨基糖基类、氟喹诺酮类药物等军能引起不同程度的内毒素释放，其中β-内酰胺类抗生素（如氨苄西林、头孢他啶等）能诱导多种细菌释放大量的内毒素。在这些抗菌药处理的细菌培养上清液中能检测到内毒素含量比无抗菌药处理者高几倍甚至几十倍，而动物体内实验也可观察到与体外实验一致的结果。给大肠埃希氏菌性腹膜炎家兔注射庆大霉素后，动物血液中细菌数量急剧减少，但血浆中内毒素含量较未治疗者明显增高，因此对于这些抗菌药来说，清除细菌和可能诱导的内毒素症状成为治疗过程中的矛盾。

内毒素发挥的作用主要有两个方面：一方面内毒素在细菌周围形成稳固的保护屏障，以逃避抗生素的作用，从而有利于细菌在体内的存活和增殖；另一方面内毒素作用于宿主细胞产生一系列后果。内毒素可以激活补体级联反应，导致凝血系统活化，纤维蛋白形成增加，降解减少，造成临床上发生弥散性血管内凝血，内毒素还可以刺激一些效应细胞产生活化因子，如内毒素刺激单核细胞、巨噬细

胞和内皮细胞产生多种促炎症细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，这些因子可以迅速活化不同组织器官的细胞，导致机体代谢、激素水平和神经内分泌的改变，进而造成细胞功能的异常及不同器官的进行性衰竭。

2 脂多糖结合蛋白及其对内毒素增敏作用

脂多糖结合蛋白（LPS binding protein，LBP）主要由肝细胞合成，生理条件下LBP在血浆中的含量极低，但当肝细胞受到内毒素刺激后，其在血浆中的浓度快速升高，是一种急性期反应蛋白。内毒素血症是由一个非常复杂的次级炎症反应介导的，脂多糖可与多种蛋白分子结合，其中主要是通过与LBP结合形成LBP-LPS复合物。LBP是内毒素与巨噬细胞的桥梁，先结合LPS再结合单核巨噬细胞，可溶性复合物LBP-LPS再与单核巨噬细胞表面的CD14受体结合，从而刺激这些细胞分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF。研究兔腹膜渗出液单核巨噬细胞的原初培养物发现，与单有LPS相比，LPS与LBP结合形成复合物后刺激单核巨噬细胞产生TNF-α或IL-1β时的能力高出1000多倍。

活化的单核巨噬细胞在分泌多种细胞因子的同时，其细胞表面也有多种细胞因子受体的表达，这些细胞因子又可以通过与其对应受体的结合进一步增强或抑制单核巨噬细胞的功能，从而形成一个局部的调节网络，因此可以考虑通过阻断和破坏该级联过程，从而降低败血症引起的死亡。再者由于LPS是革兰氏阴性菌造成败血症或脓毒性休克病中致关重要的因素，如果在细菌内毒素水平阻断病理过程的发生，就可以限制或阻止病理性的次级炎症级联反应。

3 针对内毒素的治疗策略

3.1 中和内毒素

中和内毒素，防止其和效应细胞结合，不仅是内毒素血症早期治疗的主要目标，而且也是防治内毒素性休克的关键环节。从人体内分离出众多可以与内毒素结合的蛋白质，如杀菌性增透蛋白、膜联CD14（mCD14）、可溶性CD14（sCD14）及LBP等。LBP具有一个高特异性结合脂质A的位点，通过与LPS的脂质A结合形成可溶性LBP-LPS复合物，于单核巨噬细胞表面与mCD14受体相结合，进而刺激单核巨噬细胞分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF等细胞因子，引起全身性的级联反应。

各种脂蛋白都可以与内毒素结合并抑制其活性，这与增加宿主肝脏清除内毒

素的能力有关。杀菌性增透蛋白可以使LPS分子聚集，不仅抑制LPS活性，而且也阻止了LPS和LBP及CD14的结合，是最具有应用前景的一种蛋白，将21KD 部分重组的杀菌增透蛋白应用与儿童脑膜炎球菌感染，取得了良好的疗效，该药现已进入了三期临床实验。

除了来自人体分离的内毒素结合蛋白，还有一些非人体来源LPS结合蛋白也能特意地结合LPS而起到中和其毒性的作用。如鲎类抗LPS因子，是能阻断LPS刺激的鲎凝学系统的抗凝剂，存在于鲎的变形细胞中，为11—8KD的单肽多肽，和LPS具有很高的亲和力，并能中和脂质A的大部分生物活性，大量动物实验表明，鲎类抗LPS因子具有保护动物抵御LPS和革兰氏阴性细菌侵袭的作用。

3.2 提高机体清除内毒素的能力

一般情况下，血液中的内毒素是被运送到肝脏而进行灭活的。多粘菌素B （Polymyxin B，PMB）纤维体外血液过滤可以降低患者器官衰竭的发生率，PMB 是一种阳离子环肽抗生素。体外实验表明，它对于LPS刺激的NO产量以及对隔离鼠的星性细胞（肝中）周围TNF-α产量有一定影响。另外，应用富含甘油三酸脂质蛋白或羧甲基-1-β-1-3-葡聚糖可以提高机体自身清除内毒素的能力。

3.3 抑制LPS的级联炎症反应

内毒素的脂质A和凝血因子XII-激肽释放酶原复合体结合，可诱导缓激肽的产生。LPS还可通过组织因子或凝血因子XII激活凝血系统，诱发DIC。另外，LPS还可造成一些补体的活化，继而导致中性粒细胞的趋化和炎性因子的释放。针对这些情况，应用缓激肽竞争抑制物CPO127、补体多克隆抗体、抑肽酶等，均可取得一定的治疗效果。

3.4 防止抗菌药诱导的内毒素释放

除了要用强力、高效抗菌药控制菌血症外，防止治疗过程中的内毒素释放是降低死亡率的重要一环。研究表明，抗菌药引起的细菌裂解与其诱导的内毒素释放有明显的关系，由于释放出的可溶性内毒素活性比其固着于菌体时的活性要高得多，一旦大量的内毒素从菌体释放到血液或体液中，将会产生强烈的毒性反应。因此，对于这些抗菌药来说，清除菌血症和可能诱导的内毒素血症成为治疗败血症过程中的矛盾。只有将这对矛盾合理地解决，才能降低死亡率。