酸合成路线8步
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酸合成路线（8步）
氯虫酰胺和氰虫酰胺的结构式如下。二者合成时，酸片段相同（以烟酰胺为起始原料，经降解反应、氯化、重氮化、肼基化、环合、溴化、氧化、水解共8步反应，总收率28%）。
1. 降解反应（收率90%）
用次氯酸钠做氧化剂，烟酰胺经霍夫曼降解反应生成3-氨基吡啶（产品在水中溶解度较大，提取有一定难度）。
+
N CONH 2
[ O ]
+
N
NH 2
CO 2
122 (VPP)
94 (AP)
NaOH
2. 氯化（收率78%）
在强酸条件下，用双氧水和盐酸为氯化试剂，3-氨基吡啶经氯化得到2-氯-3-氨基吡啶。
2+N NH 2
HCl
94 (AP)
+H 2O 2
+N
NH 2
Cl
H 2O
128.5 (CPA)
3. 重氮化（收率82%）
2-氯-3-氨基吡啶与亚硝酸钠反应生成重氮盐。
以二氯甲烷作溶剂，氯化亚铜为催化剂，释放氮生成二氯吡啶。
N
NH 2
Cl
128.5 (CPA)
N N Cl
N Cl
重氮盐
NaNO 2
+-O O N
Cl Cl
148 (DCP)CuCl
4. 肼基化（收率98%）
2,3-二氯吡啶与水合肼反应，生成2-肼基-3-氯吡啶。 过量的水合肼回收套用。
N
NHNH 2
Cl
N
Cl Cl
148 (DCP)+H 2O
NH 2NH 2.+143.5 (CPH)
NH 2NH 2HCl .2+H 2O
250
68.5
5. 环合（收率65%）
以乙醇作溶剂，在无水状态下，2-肼基-3-氯吡啶与马来酸二乙酯反应生成1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羰基吡唑烷-5-甲酸乙酯。
N
NHNH 2
Cl
269.5 (CPP)
+
+
143.5 (CPH)
O O
O
O
172
OH
46
6. 溴化（收率94%）
以乙腈或氯仿为溶剂，在无水状态下，三溴氧磷为溴化试剂，生成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
N Cl N
N
O O O
269.5 (CPP)
+287
H POBr
3
332.5 (BPP)
7. 氧化（收率90%）
以乙腈做溶剂，在无水状态下，用过硫酸钾为氧化剂，脱氢生成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
+270
K 2S 2O 8
330.5 (BPPE)
+KHSO 4
2
136
N Cl N
N
O O Br
332.5 (BPP)
8. 水解（收率91%）
碱性条件下水解，生成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸钠。 酸化得产品。
+H 2O
N Cl
N
N
HO
O
Br
302.5 (BPPA)
+
N Cl N
N
O O
Br
330.5 (BPPE)
OH
46
陈儒贵，2012