《中枢神经系统药物》PPT课件

1.结构 与特征
3.构效关系 5.作用机制
中枢神经系统药物：对中枢神经活动起抑制 或兴奋作用，用于治疗相关疾病的药物。包 括镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗 抑郁药、 镇痛药 和中枢 兴奋药。
第一节 镇静催眠药
镇静催眠药：小剂量可使服用者处于安 静或思睡状态，较大剂量可引起类似正 常的睡眠，大剂量则产生麻醉、抗惊厥 作用的药物。
CH3CHCH2CH2 COOCH2CH3 C
CH3CH2 COOCH2CH3
NH2CONH2 CH3CH2ONa
CH3
OH
CH3CHCH2CH2
N
CH3CH2
O N
OH
异戊巴比妥
巴比妥类药物的合成通法——丙二酸二乙酯合成法
苯二氮卓类催眠镇静药为具有一个
苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合
➢巴比妥酸 5 位两个取代基的碳原子总数为
4~8时，镇静催眠作用最好
O R1 5
作用强弱和起效时间快慢与解离 R2 常数 pKa 和脂水分配系数P有关 O
H N
1
O
N H
3
➢其中一个酰亚胺的N原子上引入甲基， 脂溶性增加，起效快
➢C2上的O原子以S代替，如硫喷妥钠， 脂溶性增加，起效快
解离常数pKa
OH
R!
N
R2
OH N
O
2+ NN
Cu
OH
R1
N O
R2
N
N
O
Cu O
R2
N
N
O
R1
N
OH
OH
R1
N O- + H+
R2
N
O
蓝紫色 络合物
问：如何用化学方法区别异戊 巴比妥与硫喷妥钠？
OH N O N
OH
OH N
S
N OH
含硫巴比妥（硫喷妥钠） 其它巴比妥
绿色 区别
蓝紫色
OH N
S
N OH
O R1 R2
OH
OH N
S
N OH
硫喷妥钠C2上为S原子，代替了O原子， 脂溶性增加，起效快
合成
CH3
CH3
COOCH2CH3 H2C
CH3CHCH2CH2Br CH3CHCH2CH2 C COOCH2CH3
CH3CH2Br
COOCH2CH3 CH3CH2ONa
H COOCH2CH3 CH3CH2ONa
CH3
1
O
N H
3
故5位碳上双取代基的总碳数以4-8为最好
作用持续时间与药物体 内代谢的难易程度有关
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
➢5位取代基为饱和直链烷烃或苯环，不易氧化 代谢，作用持续时间长，如苯巴比妥（长效）
➢5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基，易氧化 代谢，作用持续时间短，如海索巴比妥(短效)
[RCOOH] lg [RCOO ] pKa pH
未解离的分子形式 才可通过细胞膜
解离常数pKa
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 丙烯巴比妥 异戊巴比妥 戊巴比妥
海索巴比妥
pKa
4.12 3.75 7.40 7.70 7.90 8.00
8.40
未解离% 0.05 0.02 50.00 66.61 75.97 79.92
理化性质
3、鉴别 反应之一 ——丙二 酰脲结构
O
R1
NH ONa AgNO3 R1
R2
N
过量 R2
O
O NH OAg N
O
Na2CO3
OAg
ONa
R1
N
AgNO3 R1
N
OAg
OAg
R2
N
R2
N
O
O
白色二银盐沉淀
理化性质
3、鉴别反应之二——吡啶-硫酸铜试液
OH
R1 R2
N
H2O - Pyr
O
N
OH
第二章 中枢神经系统药物
大纲要求
掌握异戊巴比妥的结构、性质、构效关系、合成和用途 掌握盐酸吗啡的结构、性质和构效关系 熟悉地西泮的结构、代谢和构效关系 熟悉苯妥英钠的结构、性质和用途 了解镇静催眠药的结构类型和作用机制 了解盐酸氯丙嗪的性质和构效关系 了解咖啡因的结构和性质
重点药物的学习内容
2.理化性质 4.体内代谢
海索巴比妥比苯巴比妥持续时间短
OH N O N
OH
苯巴比妥（长时）
O
N
O
N OH
海索巴比妥（超短时）
苯巴比妥的5位取代基为饱和直链烷烃和苯环，不易被 氧化代谢，因而作用时间较长；而海索巴比妥的5位取 代基为不饱和烃基，易被氧化代谢，因而作用时间短。
问：为什么硫喷妥钠比异戊巴比 妥起效快？
OH N O N
90.91
故5位碳上应有两个取代烃基
O R1 5
H
O
H N
1
O
N H
3
OH N O N
OH
O N O N
OH
脂水分配系数P
化合物在互不相溶的非水相和水相中分配 平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的 浓度Cw的比值。
百度文库
脂水分配系数P
亲水性 在体液中转运 亲脂性 透过细胞膜
O
R1 5 R2
O
H N
分类（了解）
➢巴比妥类：异戊巴比妥 ➢苯二氮卓类：地西泮 ➢唑吡坦类：酒石酸唑吡坦 ➢酰胺类
OH N O N
OH
O N
Cl
N
巴比妥类催眠镇静药为具有 5,5-二取代环 丙二酰脲（巴比妥酸）结构的镇静催眠药
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
巴比妥类药物的结构通式
异戊巴比妥（掌握）
内酰胺
OH N O
OH N O N
OH
O
N
O
N OH
问：为什么海索巴比妥比苯巴比 妥起效快，但持续时间短？
OH N O N
OH
O
N
O
N OH
苯巴比妥（长时） 海索巴比妥（超短时）
海索巴比妥比苯巴比妥起效快
OH N O N
OH
苯巴比妥
O
N
O
N OH
海索巴比妥
海索巴比妥比苯巴比妥难解离，且海索巴比妥在酰亚胺的 氮原子上引入了甲基，可增加其脂溶性，因此海索巴比妥 易被吸收和进入大脑中枢发挥作用，比苯巴比妥起效快。
谢难易程度有关
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
O R1 5
作用强弱和起效时间快慢与解离 R2 常数 pKa 和脂水分配系数P有关 O
H N
1
O
N H
3
➢巴比妥酸 5 位次甲基上的两个氢原子必须 全被取代才有疗效，因为全取代后不易解 离，以分子形式存在，易被吸收和透过血 脑屏障，进入大脑中枢发挥作用
O O R1 R2 O
H N
S N
H N
S N
N Cu
N
体内代谢
5位取代基的氧化（主要途径）
丙二酰脲环的水解
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
巴比妥类药物的构效关系 P17图2-1
➢巴比妥类药物作用强弱和起效时间快慢与
药物解离常数pKa和脂水分配系数P有关
➢巴比妥类药物作用持续时间与药物体内代
5
N OH
5-乙基和异戊基取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）
理化性质
1、弱酸性
OH N
OH
互变异构
N
Na2CO3 或
O
NaOH
N
O
OH
ONa
N OH
N O
N O
内酰胺
内酰亚胺醇
理化性质
2、水解性
O N
N O
ONa
水解 失活
OO
3
2
4
1N
H
NH2
2-异戊基丁酰脲 故异戊巴比妥钠注射液须制成粉末，密封于安瓿，临用时配制