药物化学拟胆碱药和抗胆碱药

H N
N CH3
S-(+)-烟碱
第一节 拟胆碱药
拟胆碱药，又称胆碱能药物，是一类能产生与乙酰胆碱相似作 用的药物。
直接作用药:胆碱受体激动剂；间接作用药:乙酰胆碱酯酶抑制剂 。
主要用途在于： （1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心 动过速； （2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留； （3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光 眼； （4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。
+ N
CH3
H OH .BrO*
O
溴甲阿托品
H3C
+ N
CH3 CH3
H OH .BrO*
O
异丙托溴铵
N CH3
H OH O
O
后马托品
H3C N+ CH3
O
H OH
.Br-
O
S
OS
噻托溴铵
N CH3
O
H
OH H
.HBr
O
O
氢溴酸东莨菪碱
H3C
+ N
CH3
O
H OH
O
H *
.Br-
O
甲溴东莨菪碱
O N CH3
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
在胆碱能神经兴奋过程中，神经末梢释放的乙酰胆碱，立刻被体内的乙酰 胆碱酯酶催化水解成醋酸和胆碱而失去活性，传递神经冲动的作用也随之 消失：
C H 3 C O O C H 2 C H 2 N + ( C H 3 ) 3乙酰胆H 2 碱O 酯酶 C H 3 C O O H + H O C H 2 C H 2 N + ( C H 3 ) 3
COCH3HCHO, C H 2 N H5OH. HCl
COCH2CH2N
MgCl
C CH2CH2 N OMgCl
HCl H2O
C CH2CH2 N .HCl OH
⑵ 取代苯乙酸酯类
OH COOCH2CH2N(C2H5)2 .HCl
盐酸贝那替秦
O HN
NN COCH2 N
哌仑西平
N CH3
OHCOOCH2CH2N+(C2H5)2 .BrCH3
COOH C6H5OH
COOH
H2SO4
O
Cl Cu/NaOH
O
O
Zn/NaOH
OH
NaCN O HOAc
CN 1) NaOH
O 2)HCl
COOH O
HOCH2CH2N
CH(CH3)2 CH(CH3)2
CH(CH3)2 COOCH2CH2N CH(CH3)2 CH3Br O
+ COOCH2CH2N
N+ CH=NOH .ICH3
第二节 抗胆碱药
胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态的治疗有两种办法：（1） 抑制乙酰胆 碱的生物合成或释放；（2） 阻止乙酰胆碱同受体的作用。
目前临床上应用的抗胆碱药主要是胆碱受体拮抗剂。
一、颠茄生物碱
颠茄生物碱具有M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇与不同有机酸所形 成的酯。
中枢作用大小排序：东莨菪碱（有环氧基）、阿托品、山莨菪碱。 樟柳碱的结构中同时具有环氧基及酯基α-位羟基，其中枢作用弱于东 莨菪碱，但比山莨菪碱强。说明在东莨菪碱的托品酸α-位，或在托品烷环上 6-位引入羟基均能减小中枢作用。
二、合成抗胆碱药
在合成抗胆碱药分子设计时，有两条原则：（1） 分子中具有同乙酰胆碱相 似的结构部分，使它能与受体的活性部位相结合；（2） 分子中还应具有较 大的“阻断基团”，通常是环状基团，它能阻断乙酰胆碱的作用。——乙酰 胆碱受体拮抗剂。
H O C H 2 C H 2 N + ( C H 3 ) 3 . C l -H2NCOClH2NCOOCH2CH2N+(CH3)3.Cl-
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）
CH2CH3 CH3
硝酸毛果芸香碱（又名匹鲁卡品）: O
N .HNO3
O
N
主要表现为毒蕈碱样作用，对汗腺、唾液腺的作用强大。有缩 小瞳孔的作用，降低眼内压。临床主要用于治疗青光眼，能缓 解或消除青光眼的各种症状。
胆碱受体激动剂的构效关系
根据大量配基的构效关系研究，得到M受体激动剂的基本药效基团模型为：含 有带正电荷的氮原子，与受体上的羧基阴离子结合；含有一个氧原子，最好 是酯基氧原子，可与受体形成氢键；酰基末端的烃基与受体的疏水口袋发生 疏水作用；氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基（-CH2CH2-)相连。
ONa
N(CH3)2 OCON(CH3)2
CH3Br
N(CH3)3 .Br-
OCON(CH3)2
三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药
有机磷酸酯常作为有机磷毒剂，它们是一类强烈的乙酰胆碱酯酶抑制
剂。
O
RO R'O
P
X
有机磷酸酯
O
磷酰化
+ EH
胆碱酯酶 (活性酶)
复能
O
RO R'O
P
E
H2O
C O C O O C H 3
,CH3Br,Mg
OH CCOOCH3 H2/Ni
OH CCOOCH3
HO N CH3
OH CCOO
NCH3 CH3Br
OH C COO
+C NH.3BCrH-3
⑵ 溴化丙胺太林：
+ COOCH2CH2N
CH(CH3)2 CH(CH3)2
.Br-
CH3
O
本品对胃肠道具有选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强、且较持久，很少 发生中枢作用。
老化
磷酰化胆碱酯酶 H2O
(无活性酶)
RO R'O
-O R'O
P
O P
OH E
+ EH
活性酶
-O O -O P
E
无活性
无活性
碘解磷定（PAM）：
N + CH=NOH .ICH3
本品为有机磷农药解毒剂，能恢复胆碱酯酶的活性。
CH3I N CH3
N+CH3.I- CH3ONO,EtONa CH3
N+ CH2NO.I- 重排 CH3
O
H
OH H
O
O
氧化东莨菪碱
H3C
+ N
C4H9 -n
O
H OH H
.Br-
O*
O
丁溴东莨菪碱
N CH3 O
HO O
CH2OH
O
樟柳碱
N CH3
HO
H
OH H
.HBr
O
O
氢溴酸山莨菪碱
3. 阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱对中枢系统的作用
当分子中存在环氧基时，因脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作 用；若环氧基开环，形成羟基，则由于极性较大而使中枢作用减弱。
四、N胆碱受体拮抗剂
根据对N胆碱受体亚型的选择性不同，N胆碱受体拮抗剂分为N1受体拮抗剂 和N2受体拮抗剂。
1. N1受体拮抗剂
又称神经节阻断药，在交感神经和副交感神经节能选择性占据N1受体 控制的离子通道，或与N1受体结合，稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆 碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张， 血压降低。这类药物临床主要用于高血压危象的治疗。
目前临床上应用的合成M-胆碱受体拮抗剂分为：季铵盐和叔胺二大类。
季铵盐类因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用。 叔胺类多为二环烷基乙酸和二环烷Hale Waihona Puke Baidu羟乙酸酯及γ-环烷基丙醇胺类。
1. 叔胺类
⑴ 二环丙醇胺类
为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善因多巴胺含量 减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能 障碍。
临床上使用的胆碱酯酶抑制剂是一种能可逆性地与乙酰胆碱酯酶的酯 解部位或负离子结合，从而阻碍乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱水解的药物。
1. 毒扁豆碱： CH3NHCOO
CH3
N
N
CH3 CH3
资源有限，稳定性差，毒性较大及成瘾性，药理作用缺乏特异性等缺点。
毒扁豆碱结构改造： ⑴ 以季铵基取代叔胺基
HO
CH3
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药
乙酰胆碱受体：
毒蕈碱受体，即M受体，广泛分布于中枢和周围神经系统，对毒 蕈碱较为敏感；
烟碱受体，即N受体，分布于神经节和神经骨骼肌接头处，为通 道性受体，对烟碱更敏感。
Me3N+CH2CH2OAc .Cl-
HO H3C O
N+(CH3)3 .Cl-
氯化乙酰胆碱
氯化-(+)-毒蕈碱
4. 氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或 季铵可以与M受体的负离子结合部位结合。
5. 一般碳链长度为n=2～4，但n=2时活性最大。
合成M胆碱受体拮抗剂的结构特征为分子具有含氮正离子基团，与M受体 负离子结合部位作用；同时还具有较大的阻断基团（环状基团），与M受体上
相应的亲脂性结合部位作用；正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相 连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。M胆碱受体拮抗剂与乙酰胆 碱竞争共同的M胆碱受体，拮抗剂通过以上作用力与受体结合，竞争性地阻断 了乙酰胆碱与受体的结合而呈现抗胆碱作用。
N CH3
H OH
莨菪醇（托品醇）
N CH3
H
OH H
O
O
(-)-莨菪碱（天仙子胺）
1. 硫酸阿托品
N CH3
H OH O*
O
.1/2H2SO4 .H2O
本品是选择性的M受体阻断剂，副作用较多，临床上主要用于各种内脏绞痛 （如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，有机磷酸酯中毒的解救等。
2. 其它药物
H3C
酰基部分 1,2-亚乙基 季铵部分 O +
R CH2 C O CH2 CH2 N
结构改变引起胆碱活性变化的规律如下： ⑴ 氮原子可以是质子化的叔胺氮原子，但以季铵盐最佳。 ⑵ 氮原子上所连烃基大小不能超过甲基。增大取代基将由激动剂转化为拮抗剂。 ⑶ 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适距离。即氮原子与酰基末端的烃 基上氢原子之间相距5个原子会产生最大的活性，这一规律称为“5原子规则”。 ⑷ 亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低；亚乙基上β位被甲基取代 ，对M作用具有选择性，N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用， 延长作用时间。亚乙基上有甲基取代基时，会产生手性碳，不同构型的异构体表现出 的拟胆碱活性有极大差异，说明配基与受体的结合具有空间特异性。 ⑸ 配基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性。因不易被乙酰胆碱酯酶催化 水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。
甲溴贝那替秦
N CH2CH2CH2N(CH3)2
丙咪嗪
2. 季铵类
季铵类药物不易透过血-脑屏障，很少发生中枢作用。
⑴ 格隆溴铵：
OH C COO
+CNH3CH3 .Br-
节后抗胆碱药，抑制胃酸分泌的作用显著，而对胃肠道解痉作用不明显。
C H = C H 2 K M n O 4
C O C O O HC H 3 O H
一、胆碱受体激动剂
1. 完全拟胆碱药 和乙酰胆碱的作用相似，既能作用于M受体，也能作用于N受体。
如卡巴胆碱，又名氯化氨甲酰胆碱: H2NCOOCH2CH2N+(CH3)3.Cl-
临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。毒副作用较大，不易 被抗胆碱药阿托品解毒，现已少用。
H O C H 2 C H 2 C l +N ( C H 3 ) 3
1. 叔胺类
⑴ 二环丙醇胺类
为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善因多巴胺含量
减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能
障碍。
盐酸苯海索：
C CH2CH2 N .HCl OH
本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M-胆碱受体，外周作用较弱。 临床用于治疗震颤麻痹和震颤麻痹综合症，也可用于斜颈、颜面痉挛等。
-
N+ CH2CH3 .BrCH3
-
依酚溴铵
Cl CH2
CH2CH3
-
NC+H2CCHH32CH2NHCO-2
.Cl-
安贝氯铵
⑵ 通过结构研究，发现毒扁豆碱中氨基甲酸酯基团和季铵盐对酶抑制 作用是重要的。
(CH3)2NCOO N+ .BrR
R=CH3
溴吡斯的明
R=CH2C6H5 苄吡溴铵
N+(CH3)3 .Br-
乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯 酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，使在神经末梢释放 的乙酰胆碱积聚，因而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。
乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶结合后很快使其酰化成氨甲酰化胆 碱酯酶，而氨甲酰化胆碱酯酶水解复活需要较长时间，这样就能达到使乙酰 胆碱在受体部位积聚而导致胆碱能神经系统兴奋增强。
2. 溴化新斯的明：
OCON(CH3)2
可逆性的胆碱酯酶抑制剂,有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。临床用于腹气胀 和重症肌无力、尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。
NH2 (CH3)2SO4
OH
N(CH3)2 COCl2 OH NaOH
N(CH3)2 NH(CH3)2
OCOCl N(CH3)2 ClCON(CH3)2
CH(CH3)2 CH(CH3)2
.Br-
CH3
O
三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系
HHH333CCC N+
CH2
CH2
O
O C
H CH
H
O
NCH3 O C CH CH2OH
R1
N (CH2)n X
C R2 R3
乙酰胆碱、阿托品及M胆碱受体拮抗剂的基本结构
构效关系： 1. R1和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻， 妨碍与M受体的结合而降低活性。 2. R3可以是-H、-OH、-CH2OH或-CONH2。 3. X部分可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，为取代苯 乙酸酯类。