肺癌免疫组化

非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014）

2015-10-10 07:05来源：丁香园作者：刘标周晓军

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非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80%，可以分为

不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。

对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中

经常面临的是小活检标本（占 70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊

断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴

别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变

（如 EGFR、EML4-ALK），用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。

在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC，特别

是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。NSCLC 常用免疫标志物

1. 肺腺癌常用免疫标志物

（1）TTF-1

TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一， 75%-85% 的肺腺癌表达 TTF-1，且常呈弥漫

一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度

和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺

泡上皮细胞 /Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。

TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神

经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主

要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。

在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与 Napsin A 不同，所有类型的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）均不表达 TTF-1。

表 1. TTF-1 和 Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达

（2）Napsin A Napsin A

也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90% 的肺腺癌表达 Napsin A，其敏感度和特

异度均优于 TTF-1，TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其

他Ⅱ型肺泡标志物（TTF-1、细胞表面糖蛋白）相似，Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织

学类型、分化程度具有相关性（表 1）。

约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A，肺 NETs 不表达 Napsin A，因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达 Napsin A，高达 80% 乳头状 RCC 和 34%

的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A，见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫内膜腺癌，其中高达 2/3 的透明细胞腺癌表达 Napsin A。其他

组织器官发生的小部分腺癌也表达 Napsin A，如甲状腺的乳头状癌和差分化（间变性）癌、胆管细胞癌等。

（3）CK7

几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7，极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常

用的抗体之一，特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时，CK7 常作为首选的抗

体组合成员。但 CK7 的特异性较低，30%-60% 的肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中，CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌，因此，在肺腺癌鉴别诊断时，需与其他特异度较高的抗体（TTF-1、Napsin A）联合应用。（4）肺泡表面糖蛋白（SP-A、SP-B）

SP-A、SP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄，主要见于分化程度较

高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞分化特征的腺癌，在差分化肺腺癌常常表达缺失，

对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等），肺

泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。

（5）Cam5.2

Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白，包括 CK8 和 CK18。几乎 100% 的肺腺癌表达

Cam5.2，约 35% 的肺鳞癌和 20% 的肺 LCC 也表达 Cam5.2。此外，Cam5.2 可表达于

人体几乎所有类型的腺癌，特异性较低使 Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值

均非常有限。

2. 肺鳞癌常用免疫标志物

（1）p63 及ΔN p63（p40）

p63 和 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达，一般

认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33%，且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞

癌的敏感度高达 97.4%，但特异度较低，仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达 p63，肺NETs 不同程度表达 p63，在 TC 和 AC 中 p63 不表达或呈较低水平（6%）表达，p63 在13.5%-18% 的 LCNEC 以及约 22% 的 SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63 相似，但特异

度优于 p63，高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40，仅在 3%-5% 的腺癌中表达，且常呈局

灶阳性（＜5%）表达。肺 NETs 中，p40 不表达于肺类癌，仅在 3.6% 的 LCNEC 中表达。此外，2.4% 的间皮瘤表达 p40。

（2）CK5/6

CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一，75%-100% 的肺鳞癌表达 CK5/6，其表达与鳞

癌的分化、分级无关，但也有研究显示，20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33%

的肺腺癌可表达 CK5/6，但常呈局灶性低水平表达。75%-100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤

也表达 CK5/6，联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6 与

DSG3 组合可以诊断 92.6% 的鳞癌。在 p63 不表达的情况下，单一的 CK5/6 表达并不足

于支持鳞癌的诊断。

（3）CK34βE12

几乎 100% 的肺鳞癌均表达CK34βE12，但高达 89% 的肺腺癌同样表达CK34βE12，与

p63、p40 比较，CK34βE12 特异性低且敏感性并无优势，因此不作为一线抗体使用。DSG3 新近被广泛应用于肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断，85%-90% 的肺鳞癌表达 DSG3，其

几乎不表达于肺腺癌（﹤2%）。DSG3 和 Napsin A 鸡尾酒抗体能区别 85% 以上的肺腺

癌和鳞癌。其他上皮性标志物如 MOC-31、CEA、COX-2 等在肺鳞癌和腺癌鉴别诊断中的作用价值非常有限且意义不大。

3. 肺 NETs 常用免疫标志物（本共识除外 SCLC）

肺 NETs 占所有肺恶性肿瘤的 20%-25%，包括 TC、AC、LC-NEC 和 SCLC，TC、AC

和 SCLC 的诊断主要依靠形态学特征，而 LCNEC 的诊断则常需要结合免疫标志物。CgA、Syn 和 CD56 是最常用的神经内分泌标志物组合，其中 CgA 的特异性最强。41%-75% 的LCNEC 表达 TTF-1，约 60% 的 LC-NEC 表达 CK7。

Ki-67 增殖指数对肺 NETs 具有诊断和分级双重意义，TC 的 Ki-67 增殖指数≤ 5%，属于

低级别 NETs，AC 为 5%-20%，属于中级别 NETs，LCNEC 通常≥ 60%，属于高级别NETs。LCNEC 的诊断除依靠形态学特征，还需结合免疫组化标记或电镜检查证实神经内

分泌。

免疫标志物在 NSCLC 诊断和鉴别诊断中的应用

1. 肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断 TTF-1、Napsin A、CK5/6 和 p63（p40）是目前鉴别肺腺癌

和鳞癌最常用的抗体组合之一。鉴于 p63 在 10%-33% 的肺腺癌中呈局灶性低表达，因此

在判断 p63 染色结果时，仅弥漫性强表达于胞核时才能判读为阳性。同样对于 CK5/6，只

有弥漫强表达时才能判断为阳性（弥漫性表达定义为﹥50% 的肿瘤细胞表达）。

通常 TTF-1/p63 组合在腺癌和鳞癌均是一个阳性而另一个阴性，如果 TTF-1/p63 均阳性，倾向于诊断腺癌，因为 p63 可以在腺癌中表达而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫表达；如果TTF-1/p63 均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而 p63 在鳞癌中的表达非常稳定，一些所谓「p63 阴性的低分化鳞癌」其实可能是实体性

腺癌；但 TTF-1/p63 双阴性也可见于其他类型腺癌。

所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、肌上皮癌、尿路上皮癌、上皮样恶性间皮瘤，甚

至包括肉瘤和大细胞淋巴瘤。p63 在部分大细胞淋巴瘤（间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大

B 细胞淋巴瘤等）中表达，而 p40 在上述大细胞淋巴瘤中不表达，因此选择 p40 代替 p63 能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌（表 2）。

表 2. 肺腺癌和鳞癌鉴别诊断的免疫组化标志物