隐球菌脑膜炎

AMBd(0.7mg/kg· d ivgtt)
巩固治疗：
4-6周 8周
B-Ⅲ B-Ⅲ
氟康唑(400-800 mg/d po)
氟康唑(200-400 mg/d po)
6月-1年 B-Ⅲ
(3) 器 官 移 植 的 治 疗 方 案
(4)妊娠妇女对于播散性感染和中枢 神经系统感染的治疗方案
采用AMBd或LFAMB，联合或不联合氟胞嘧啶(B-Ⅱ)。氟胞嘧 啶为妊娠期C类药物，因此使用前必须仔细权衡利弊。 分娩后给予氟康唑(C级)，在孕期前3个月避免使用氟康唑，孕 期最后2个月，需考虑是否有必要在妊娠期使用氟康唑(B-Ⅲ)。对 于局限和稳定的肺部隐球菌病，密切随访，分娩后给予氟康唑治疗 (B-Ⅲ)。 产后注意防止IRIS发生(B-Ⅲ)。
方案
诱导方案
疗程
≧4周a,b ≧6周a,b ≧4周a,b
证据
B-Ⅱ B-Ⅱ B-Ⅲ
AMBd(0.7 -1.0mg/kg· d ivgtt)+氟胞嘧啶(100 mg/kg.d po) AMBd(0.7 -1.0mg/kg· d ivgtt)c
(1) 初 治 非
HIV
LFAMB(3 -4mg/kg· d ivgtt)或AMBC(5mg/kg· d ivgtt)+氟胞嘧啶(100 mg/kg.d po)d AMBd(0.7 -1.0mg/kg· d ivgtt)+氟胞嘧啶(100 mg/kg.d po)e
隐球菌脑膜炎
讲解人：邓萍萍 2016级神经病学研究生
1、关于隐球菌的介绍 2、传播途径 3、隐球菌的流行病学 4、临床表现
5、辅助检查
6、诊断及治疗
一、关于隐球菌的介绍
隐球菌在真菌分类学上归入半知 菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、 隐球酵母科，而引起人类感染的 隐球菌主要是新生隐球菌和格特 隐球菌。两种隐球菌的无性繁殖 体均为无菌丝的单芽孢酵母样菌， 在体外为无荚膜或仅有小荚膜， 进人人体内后很快形成厚荚膜， 有荚膜的隐球菌菌体直径明显增 加，致病力明显增强。
五、辅助检查
起病形式 病理特点 脑神经 CSF压力 细胞数 结核性脑膜炎 亚急性 颅底脑膜及侧裂池，脑血管和 脑实质炎症 展神纪受累多见 升高或轻度升高 隐球菌性脑膜炎 亚急性或慢性 早期大脑底部和小脑背侧部软脑膜炎， 晚期脑内炎性肉芽肿 视神经受累或视神经盘水肿 明显升高
（50-500）×106/L,很少超过500， （10-500）×106/L,很少超过500，以淋 以淋巴细胞为主，早期可达80% 巴细胞为主 中度升高，多为1-2 降低 升高，0.2-5，平均为1 显著降低
六、诊断及治疗
诊断：病史（亚急性或慢性起病）+症状（头痛、发 热、恶心、呕吐）+体征（脑膜刺激征）+辅助检查 （腰穿脑脊液压力高+生化+涂片、染色病原学阳性） 治疗：抗真菌、局部治疗、对症支持治疗、手术治 疗。
1、抗真菌治疗
治疗隐球菌脑膜炎抗真菌药物有：两性霉素B(amphotericin B)、氟胞嘧啶 (flucytosine,5-FC)、氟康唑(fluconazole)等。 两性霉素B又名为AmB去氧胆酸盐(AraB deoxycholate，AMBd）药用机制： 作用于细胞膜，使其通透性增高，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸、 氨基酸外漏，破坏细胞正常代谢，抑制其生长。 两性霉素B不易透过血脑屏障。（注：该药不能用生理盐水稀释，易形成 沉淀） 有明显肾脏疾病的患者，在诱导治疗阶段可采用两性霉素B脂质体(Lipid formulation of AMB，LFAMB)来替代两性霉素B，国内于1997 年首次用于 临床其对机体的毒性较AMB低70倍。
Perfect J R, Dismukes W E, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america.[J]. Clinical Infectious Diseases, 2010, 50(3):291-322.
(6)医疗资源贫乏地区的治疗方案
没有氟胞嘧啶的地区，中枢神经系统感染和(或)播散性感染， 诱导治疗AMBd(1 mg/kg· d ivgtt)治疗2周，或AMBd(0.7 mg/kg· d ivgtt)联合氟康唑(800 mg/d po)治疗2周，序贯氟康唑(800 mg/d po) 巩固治疗8周(A—I)。氟康唑(200～400 mg/d po)维持治疗，直到免 疫状态恢复(A—I)。没有多烯类的地区，中枢神经系统感染和(或) 播散性感染，诱导治疗氟康唑(≥800 mg/d，口服；更推荐1200mg/d) 至少治疗10周，或直到脑脊液培养结果阴性，序贯氟康唑维持治疗 (200～400mg/d po)(B-II)。
AIDS患者中，隐球菌的感染率可以高达30％；而在免疫功能正常
的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一。全世界每年约有100 万HIV相关性隐球菌脑膜炎患者，HIV相关性隐脑患者3个月内的 死亡率仍然高达20％左右。目前国际上的治愈率为65%-75%，病死 率为20%-30%。
1. Dromer F, Mathoulinpé lissier S, Launay O, et al. Determinants of Disease Presentation and Outcome during Cryptococcosis: The CryptoA/D
备选的诱导方案b
Baidu Nhomakorabea
(2) 初 治
HIV
4-6周
AMBd+氟康唑 氟康唑+氟胞嘧啶 氟康唑 伊曲康唑
巩固治疗：氟康唑(400 mg/d po) 维持治疗：氟康唑(200 mg/d po)a 备选的维持治疗b ：伊曲康唑(400 mg/d po)d
B-Ⅰ B-Ⅱ B-Ⅱ C-Ⅱ 终身 终身 A-Ⅰ A-Ⅰ C-Ⅰ C-Ⅰ
患者
初治方案
疗程
证据
免疫抑制患者及免疫正常轻至 中度隐球菌肺炎患者
免疫抑制患者及免疫正常重度 隐球菌肺炎患者 非中枢系统非肺部隐球菌病
氟康唑(400 mg/d po)
与中枢系统感染治疗 方案相同
6月-1年
1年
B-Ⅲ
B-Ⅲ
隐球菌血症
与中枢系统感染治疗 方案相同
氟康唑(400 mg/d po)
1年
B-Ⅲ
AMBd(1.0mg/kg· d ivgtt)d
感 染 的 治 疗 方 案
方案
诱导方案：
疗程 2周 4-6周
证据 B-Ⅲ B-Ⅲ
LFAMB(3 -4mg/kg· d ivgtt)或AMBC(5mg/kg· d ivgtt关注肾功)+氟胞嘧啶(100 mg/kg.d po)
备选的诱导方案：
LFAMB(6mg/kg· d ivgtt)或AMBC(5mg/kg· d ivgtt)
（2）皮肤黏膜隐球菌病 主要表现为痤疮样皮疹、丘疹、硬结、肉芽肿等。中央可见坏死， 形成溃疡、瘘管等，粘膜损害见于口腔、鼻咽部、表现为结节，溃 疡和肉芽肿样，表现覆盖粘性渗出性薄膜。 （3）隐球菌脑膜炎 • 临床表现似结核性脑膜炎：起病缓慢，发热、阵发性头痛并逐渐 加重、恶心、呕吐、晕眩。数周出现颅内压增高及颅神经受累的 表现，常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变。 • 如隐球菌肉芽肿局限于某一部位，临床表现与脑脓肿或脑肿瘤相 似。
除外中枢系统感染，无真菌血 症，感染部位局限，无免疫抑 制状态
6月-1年
B-Ⅲ
（8）非中枢神经系统非肺部隐球菌病 隐球菌血症或播散性隐球菌 病(至少2个非连续部位感染，或隐球菌抗原效价≥1：512高真菌负 荷)，按中枢神经系统感染治疗(B-Ⅲ)。如果除外了中枢神经系统感 染，没有真菌血症，感染部位局限，没有免疫抑制状态，可以氟康 唑400mg(6 mg/kg.d po)治疗6～12个月(B-Ⅲ)。
Study[J]. Plos Medicine, 2007, 4(2):e21.
四、临床表现
（1）肺隐球菌病 起病缓慢，常无明显症状。如出 现症状、则与肺结核不易区分， 如低热、乏力、轻咳、盗汗、体 重减轻等。少数患儿呈急性肺炎 的表现。 X线片 • 可显示单侧或双侧块状病变， • 亦可为广泛性浸润、支气管周围 浸润或粟粒状病变， • 不侵犯肺门和纵隔淋巴结
蛋白g/L 糖及氯化物
脑脊液图片和培养是最直接而快速的诊断方法，染色阳性率为30%50%。脑脊液离心沉淀迈格姬染色(May-Grunwald-Giemsa stain,MGG)可检 出少量隐球菌，极大提高检出水平。 脑脊液免疫学检查：乳胶凝集实验和酶联免疫吸附实验可直接 检测隐球菌夹馍多糖抗原，早期快速诊断优于墨汁染色。 影像学检查： 头颅CT：可见脑水肿、脑积水、脑实质见散在低密度灶，常见于基底节、 丘脑或大脑皮质。 MRA可见明显脑膜强化，基底池见线状或结节状强化，部分见脑实质肉芽肿， 表现为T1 等信号或低信号，T2略低信号到明显高信号。
治疗隐球菌及隐球菌感染可能出现的并发症包 括：颅内压升高、免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)、耐药 现象。 IRIS：是指免疫功能不全进展状态（已知有HIV感 染后的免疫功能不全进展情况）下，使用抗HIV药 物治疗数周后出现具HIV特征的机会性感染的病症。
(9)持续性感染患者(persistent infection)：足量、连续使用抗真菌药物治疗4 周后，CSF真菌培养仍为阳性. 治疗方法：提高免疫力+检测最低抑菌浓度+针对耐药菌开始更长时 间的初期诱导治疗(4～10周)+难治性感染，可考虑辅以干扰素(IFN)-γ免疫 治疗。 (10).复发患者(relapse) 巩固期治疗可选用氟康唑(800～1 200mg/d，po)， 或伏立康唑(200～400mg,po bid)，或铂沙康唑(200 mg，qid po或 400mg，bid po)，连续使用10～12周。 急性诱导期，“AMB+FC”仍然是治疗隐脑的金标准，这种组合是 能将隐球菌从CSF中清除的最快方案.
(5)儿童中枢神经系统和播散性感染的 治疗方案
诱导和巩固治疗采用AMBd(1 mg/kg· d，ivgtt)联合氟胞嘧啶 (100 mg/kg· d po qid)治疗2周(非HIV感染，非移植患者，依据成人 方案治疗)，序贯氟康唑(10～12 mg/kg· d po)治疗8周。无法耐受 AMBd的患者，可以使用AMB脂质体(5 mg/kg· d)或ABLC(5 mg/kg· d)(A-II)． 氟康唑维持治疗(6 mg/kg· d,po)(A-II)。接受HAART的患儿，何 时终止维持治疗尚无研究资料支持，需要个体化(C-Ⅲ)。隐球菌肺 炎，使用氟康唑(6～12 mg/kg.d,po)治疗6～12周。
LFAMB(3 -4mg/kg· d ivgtt)或AMBC(5mg/kg· d ivgtt关注肾功)+氟胞 2周 嘧啶(100 mg/kg.d po)a AMBd(0.7 -1.0mg/kg· d ivgtt)或LFAMB(3 -4mg/kg· d ivgtt)或 AMBC(5mg/kg· d ivgtt用于氟胞嘧啶不耐受)
LFAMB主要有3种剂型：脂质体AMB(1iposomal AMB，L-AMB)、 AMB胶质分散体(Ampholericion B colloidal dispersion，ABCD)和 AMB脂质体复合物(AmphoIericion B lipid complex，ABLC)。 氟胞嘧啶药用机制：通过胞嘧啶透酶进入真菌细胞。在真菌细胞内 胞嘧啶脱氨酶的作用下，FC快速转化成氟尿嘧啶，后者可形成几 种活性代谢产物，嵌入真菌RNA或抑制胸苷酸合成酶，抑制蛋白 质合成，发挥抗真菌作用。 氟康唑药用机制：抑制真菌细胞色素P450，使真菌细胞麦角固醇 合成障碍，该药有高度选择性，能良好透过血脑屏障。 对于无法耐受氟康唑的患者，可采用伊曲康唑（难以透过血脑屏障） 来替代。
二、传播途经
①以粉尘形式经鼻吸入，导致肺 感染，从鼻腔沿嗅神经及淋巴管 传至脑膜致脑膜炎。 ②通过皮肤接触入侵，原发性皮 肤隐球菌可发生隐球菌脑膜炎。 ③ 有人给动物口服大量隐球菌可 导致隐球菌感染，但尚无确凿证 据。
三、隐球菌的流行病学
在免疫抑制状态的患者中，隐球菌感染的发病率约5％～10％；在
巩固治疗：氟康唑(400-800 维持治疗：氟康唑(200
2周 8周
B-Ⅱ B-Ⅲ
mg/d po)f
mg/d po)b
6-12月
B-Ⅲ
感 染、 非 器 官 移 植 的 治 疗 方 案
方案
诱导方案
疗程 2周
证据 A-Ⅰ B-Ⅱ B-Ⅱ
AMBd(0.7 -1.0mg/kg· d ivgtt)+氟胞嘧啶(100 mg/kg.d po)a