小细胞肺癌的分子标志物研究现状与展望
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拓扑异构酶II通过切断DNA的两条链中的磷酸 二酯键，然后重新缠绕和封口来更正DNA连 环数
外排泵蛋白的预测作用研究
MRP1、MRP2
– MRP1、MRP2蛋白和/或基因表达对SCLC患者化 疗疗效的预测作用研究结果不一致
– 一项研究纳入248例患者，评估了20多种基因的 350多种单核苷酸多态性（SNP）的预测作用
SCLC，新的起跑线
缺乏系统 的大样本
量检测
共有7篇文献报 道11例 EGFR
突变阳性的
SCLC 患者
SCLC的EGFR 突变十分罕见， 东亚人中仅有
2.6-4%突变
Tsu-Hui Shiao,et al.
J Thபைடு நூலகம்rac Oncol. 2011;6: 195–198
小荷初露
某些生物标志物与SCLC相关性的研究已经开始
穷，则思变
改善疗效和 预后的方法
开发新疗法 和药物
确定预后和 预测因素
靶向药物的研发
肿瘤疫苗
根据分期、性别、 PS评分等临床特 征结合生化指标判
定预后
局 限
探索SCLC的预后 和预测生物标志物
肿瘤的分子时代已经到来
与NSCLC相关的生物标志物
肿瘤增殖通路异常活化
肿瘤血管生成通路
– C-erbB基因 (EGFR/HER-2)
外排泵蛋白（将物质泵出细胞外）：MDR1 （multidrug resistance-associated protein， 多药耐药相关蛋白）, MRP1（multidrug resistance protein，多药耐药蛋白）, MRP2 和 MVP（major vault protein，穹窿体主蛋白） 蛋白和ERCC1诱发耐药的机制以及拓扑异构 酶II抑制剂的作用机制
多药耐药相关蛋白 (MRP)
– CIP/KIP基因
谷胱甘肽S-转移酶 (GST)
– INK4基因
DNA修复基因
– Rb基因
– 核糖核苷还原酶调解基因(RRM1)
肿瘤凋亡通路受阻
– 切除修复交叉互补基因 (ERCC1)
– P53基因
微管蛋白
– Bcl-2基因
肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.
小细胞肺癌的生物标志物研究现 状与展望
人类尚未征服的小细胞肺癌
SCLC对放化疗敏感，却很快出现耐药、且易复发 LD-SCLC经多学科治疗, 5年生存率可达20-25％，但仅
占SCLC的20-30％ SCLC早期即很容易出现远处转移 多数SCLC患者(ED-SCLC占70-80％)的OS不到9个月 小细胞肺癌内科治疗领域数十年无重大突破
ß1整 IL-2 拓朴
联蛋
异构
白
酶II 多药
C-kit
耐药
蛋白
BCRP
预测/ 预后因
IGFR1
素
micro
Bax
RNA9
2a-2
Bcl-2
ERCC 1
P53 RRM1
Eur J Cancer.2011 Sep;47 Suppl 3:S272-83.
外排泵蛋白、 ERCC1、拓扑异构酶II作用机制
Lung Cancer 72 (2011) 271–279
无进展概率
1.0
0.8
0.6
1.5 5.5 6.3
0.4
Mut +ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=0.48 p<.0001 Mut –ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=2.85 p<.0001
9.5
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
自随机时间 (月)
Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.
MDR1, MRP1, MRP2和 MVP 可促进药物排 出细胞外，从而导致多种药物耐药
– MDR1和MRP1影响蒽环类、长春碱类、依托泊甙、 伊立替康
– MRP2影响顺铂、蒽环类、长春碱类、依托泊甙、 伊立替康和拓扑替康
– MVP影响顺铂、依托泊甙
ERCC1促进药物导致的DNA双链断裂后的损 伤修复
但一项入组130例的研究 [9] 提 示 MDR-1 表 达 对 SCLC患者的缓解率和生 存结果无预测作用
MVP
– 仅有两项研究[1,3]评估MVP与SCLC治疗的相关性，共纳 入57例患者
– 两个研究均未发现MVP蛋白表达与化疗反应相关
1)Lung Cancer 2006;54:235–40. 2)Anticancer Res 2007;27:4351–8. 3)Lung 2005;183:177–83 . 4)Lung 2002;180:173–9. 5)Ann Oncol 2001;12:1561–6. 6)Eur J Cancer 1998;34:1352–7. 7)Tumor Biol 2003;24:151–5. 8)Cancer Lett 2001;169:181–8. 9).Lung Cancer 2009;65:105–11.
且已有喜人成果
1. EGFR 2. EML4-ALK 3. K-ras 4. ERCC1 5. RRM1
NSCLC的分类也随之演进细化
Lancet Oncol. 2011 Feb;12(2):175-80.
前车之鉴，可否照搬？
以EGFR为例, IPASS研究显示：EGFR突变是NSCLC接 受EGFR-TKI治疗的强有力预测因子,也是正向预后因子
– 血管生成因子 (VEGF)
– C-Met基因 – C-Kit基因
– 微血管密度
肿瘤侵袭与转移通路
– Ras基因 (K-ras)
– 粘连分子
– 细胞周期素(CCNs)
– 基质金属蛋白酶(MMPs)
– 增殖细胞核抗原 (PCNA)与Ki-67 多药耐药基因-1 (MDR-1)
肿瘤生长抑制通路受阻
研 究 显 示 MRP1 编 码 基 因 abcc1 的 SNP rs2239330 和 MRP2蛋白的abcc2 rs11597282是独立的预测因素
– MRP1、MRP2的基因改变预测作用可能较蛋白和/ 或基因表达更大
Ann Oncol 2010;21:2011–6.
MDR-1
多 数 研 究 [1-8] 单 因 素 分 析 结 果 提 示 MDR-1 高 表 达 可能与SCLC患者化疗疗 效更差有关
共有14项针对外排泵蛋白蛋白预测作用的研究，
共纳入939例患者
第一作者，发 分析因
表年份
素
标本类型
分析方法
外排泵蛋白的预测作用研究
MRP1、MRP2
– MRP1、MRP2蛋白和/或基因表达对SCLC患者化 疗疗效的预测作用研究结果不一致
– 一项研究纳入248例患者，评估了20多种基因的 350多种单核苷酸多态性（SNP）的预测作用
SCLC，新的起跑线
缺乏系统 的大样本
量检测
共有7篇文献报 道11例 EGFR
突变阳性的
SCLC 患者
SCLC的EGFR 突变十分罕见， 东亚人中仅有
2.6-4%突变
Tsu-Hui Shiao,et al.
J Thபைடு நூலகம்rac Oncol. 2011;6: 195–198
小荷初露
某些生物标志物与SCLC相关性的研究已经开始
穷，则思变
改善疗效和 预后的方法
开发新疗法 和药物
确定预后和 预测因素
靶向药物的研发
肿瘤疫苗
根据分期、性别、 PS评分等临床特 征结合生化指标判
定预后
局 限
探索SCLC的预后 和预测生物标志物
肿瘤的分子时代已经到来
与NSCLC相关的生物标志物
肿瘤增殖通路异常活化
肿瘤血管生成通路
– C-erbB基因 (EGFR/HER-2)
外排泵蛋白（将物质泵出细胞外）：MDR1 （multidrug resistance-associated protein， 多药耐药相关蛋白）, MRP1（multidrug resistance protein，多药耐药蛋白）, MRP2 和 MVP（major vault protein，穹窿体主蛋白） 蛋白和ERCC1诱发耐药的机制以及拓扑异构 酶II抑制剂的作用机制
多药耐药相关蛋白 (MRP)
– CIP/KIP基因
谷胱甘肽S-转移酶 (GST)
– INK4基因
DNA修复基因
– Rb基因
– 核糖核苷还原酶调解基因(RRM1)
肿瘤凋亡通路受阻
– 切除修复交叉互补基因 (ERCC1)
– P53基因
微管蛋白
– Bcl-2基因
肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.
小细胞肺癌的生物标志物研究现 状与展望
人类尚未征服的小细胞肺癌
SCLC对放化疗敏感，却很快出现耐药、且易复发 LD-SCLC经多学科治疗, 5年生存率可达20-25％，但仅
占SCLC的20-30％ SCLC早期即很容易出现远处转移 多数SCLC患者(ED-SCLC占70-80％)的OS不到9个月 小细胞肺癌内科治疗领域数十年无重大突破
ß1整 IL-2 拓朴
联蛋
异构
白
酶II 多药
C-kit
耐药
蛋白
BCRP
预测/ 预后因
IGFR1
素
micro
Bax
RNA9
2a-2
Bcl-2
ERCC 1
P53 RRM1
Eur J Cancer.2011 Sep;47 Suppl 3:S272-83.
外排泵蛋白、 ERCC1、拓扑异构酶II作用机制
Lung Cancer 72 (2011) 271–279
无进展概率
1.0
0.8
0.6
1.5 5.5 6.3
0.4
Mut +ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=0.48 p<.0001 Mut –ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=2.85 p<.0001
9.5
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
自随机时间 (月)
Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.
MDR1, MRP1, MRP2和 MVP 可促进药物排 出细胞外，从而导致多种药物耐药
– MDR1和MRP1影响蒽环类、长春碱类、依托泊甙、 伊立替康
– MRP2影响顺铂、蒽环类、长春碱类、依托泊甙、 伊立替康和拓扑替康
– MVP影响顺铂、依托泊甙
ERCC1促进药物导致的DNA双链断裂后的损 伤修复
但一项入组130例的研究 [9] 提 示 MDR-1 表 达 对 SCLC患者的缓解率和生 存结果无预测作用
MVP
– 仅有两项研究[1,3]评估MVP与SCLC治疗的相关性，共纳 入57例患者
– 两个研究均未发现MVP蛋白表达与化疗反应相关
1)Lung Cancer 2006;54:235–40. 2)Anticancer Res 2007;27:4351–8. 3)Lung 2005;183:177–83 . 4)Lung 2002;180:173–9. 5)Ann Oncol 2001;12:1561–6. 6)Eur J Cancer 1998;34:1352–7. 7)Tumor Biol 2003;24:151–5. 8)Cancer Lett 2001;169:181–8. 9).Lung Cancer 2009;65:105–11.
且已有喜人成果
1. EGFR 2. EML4-ALK 3. K-ras 4. ERCC1 5. RRM1
NSCLC的分类也随之演进细化
Lancet Oncol. 2011 Feb;12(2):175-80.
前车之鉴，可否照搬？
以EGFR为例, IPASS研究显示：EGFR突变是NSCLC接 受EGFR-TKI治疗的强有力预测因子,也是正向预后因子
– 血管生成因子 (VEGF)
– C-Met基因 – C-Kit基因
– 微血管密度
肿瘤侵袭与转移通路
– Ras基因 (K-ras)
– 粘连分子
– 细胞周期素(CCNs)
– 基质金属蛋白酶(MMPs)
– 增殖细胞核抗原 (PCNA)与Ki-67 多药耐药基因-1 (MDR-1)
肿瘤生长抑制通路受阻
研 究 显 示 MRP1 编 码 基 因 abcc1 的 SNP rs2239330 和 MRP2蛋白的abcc2 rs11597282是独立的预测因素
– MRP1、MRP2的基因改变预测作用可能较蛋白和/ 或基因表达更大
Ann Oncol 2010;21:2011–6.
MDR-1
多 数 研 究 [1-8] 单 因 素 分 析 结 果 提 示 MDR-1 高 表 达 可能与SCLC患者化疗疗 效更差有关
共有14项针对外排泵蛋白蛋白预测作用的研究，
共纳入939例患者
第一作者，发 分析因
表年份
素
标本类型
分析方法