第六章-神经退行性疾病治疗药物

作用于多巴胺能神经系统的药物
溴隐亭 (Bromocriptine)
对D1受体轻微拮抗，激动D2受体。改善晚期帕金森病的病残，减少运动功 能障碍
α-二氢麦角隐亭 (Dihydro-α-ergocryptine)
D1受体激动剂，D2受体部分激动剂，耐受性好，适用于轻、中度PD患者
培高利特 (Pergolide)
第六章 神经退行性疾病治疗药物
(Drug for Neurodegeneration Disorders)
神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变或凋 亡引起的慢性进行性神经系统疾病; 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬 化症等。 随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性等其 它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。
阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明确，提出了多种病因假说: 胆碱能假说、Aβ异常沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说、钙稳 态失调假说，谷氨酸兴奋毒性假说和基因突变假说等，以胆碱能假说、 Aβ异常沉积假说和Tau蛋白假说影响力最大。
从不同角度进行AD治疗药物的研发和临床应用，主要包括：胆碱能系统 改善药物、抑制Aβ生成药物、防止Aβ聚集药物、抗氧化剂以及自由基清 除剂、阻止钙失调药物、兴奋性氨基酸抑制剂、神经营养、生长因子和 免疫治疗等； 目前用于AD治疗的上市药物仅6种, 分别为ACh抑制剂和NMDA受体拮抗 剂。
托扎地南 (Tozadenant)，选择性腺苷A2A受体拮抗剂，改善PD运动评分与生活质量，
Ⅲ期临床试验
抗疟疾药物盐酸甲氟喹具有诱发神经系统和精神方面的副作用, 机制的研究发现，
其中一个光学异构体有选择性腺苷A2A受体拮抗作用，经多种修饰优化后发现，嘧 啶骈噻吩衍生物V-2006是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂, Ⅲ期临床。
乙酰胆碱作用示意图
脑内胆碱能神经元丢失，导致乙酰胆碱的合成、释放、摄取减少，学习 和记忆力衰退，是AD的重要病因。主要有AChE抑制剂和M1受体激动剂
乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChE inhibitors)
乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)水解神 经递质ACh, 从而在胆碱能的神经突触终止神经 脉冲传递。 AChE抑制剂可抑制脑内突触间隙内ACh的降解， 增强毒蕈碱受体和烟碱受体处ACh的浓度，从而 提高认知功能，其疗效最明确、应用最广泛, 是当 前AD治疗的最主要药物。
西维美林（Cevimeline） M1/M3受体激动剂, 起初用于AD的治疗，后被终止而转用于口腔干燥综 合症治疗。 占诺美林(Xanomeline) 临床试验失败 沙可美林（Sabcomelin） M1受体激动剂，II期临床试验
β、γ-分泌酶抑制剂 (β、γ-Secretase Inhibitors)
谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂通过拮抗 海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体——NMDA受体，防止兴奋性毒 素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。
美金刚（Memantine）
非竞争性性的NMDA受体拮抗剂，可减少谷氨酸的神经毒性作用，但作用弱， 选择性差，小剂量时即有较严重的不良反应
盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）
苄基哌啶类衍生物，高选择性、可逆的AChE抑制剂，抑 制乙酰胆碱酯酶活性的强度是抑制丁酰胆碱酯酶的570倍， 具有很高的选择性，口服吸收良好，口服用药半衰期为 70-80h。
多奈哌齐的代谢途径
方法一: 方法二:
酒石酸利伐司替明 (Rivastigmine Tartrate)
氨基甲酸酯类化合物，结构与乙酰胆碱(ACh)类似， 半衰期是后者的上千万倍，呈拟不可逆抑制作用, 脑 内乙酰胆碱酯酶(AChE)/丁酰胆碱酯酶(BChE)双重抑 制剂;
方法一：先缩合, 再拆分 方法二: 先拆分，再缩合
胆碱受体激动剂（Ach receptor agonists）
AChE抑制剂不适用于胆碱能神经元受到损害的AD患者; 突触后膜毒蕈碱受体（M受体, 含M1~M5亚型）激动剂可直接刺激突触 后M受体，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。
Aβ的形成和沉积是AD病理的始发因素和中心环节，Aβ是多 种因素导致AD 发生发展的共同通路
β-分泌酶抑制剂 (β-Secretase Inhibitors)
β-分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶, 是Aβ 生成过程中起决定作用的 限速酶之一。 β-分泌酶有BACE1和BACE2两种亚型; 多数AD患者脑内BACE1含量升高或活性增强，且该现象与Aβ的聚集
Tau蛋白抑制剂（Tau protein inhibitors）
Tau 蛋白是神经元中含量最好的微管相关蛋白，是维持神 经元骨架系统稳定的重要分子，促进微管组装和维持微管 的稳定性; 基于Tau蛋白作为阿尔兹海默病治疗靶点，且根据其作用 方式的特点可分为：Tau蛋白直接抑制剂和间接抑制剂两 大类； 直接抑制剂--Tau蛋白聚集抑制剂及Tau蛋白过度磷酸化抑 制剂。
利鲁唑（Riluzole）
可抑制谷氨酸神经毒性，减慢运动神经的退化进程，治疗肌萎缩性脊髓侧索 硬化病
腺苷A2A受体抑制剂 (Adenosine A2Areceptor inhibitors)
腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体, 参与调控乙酰胆碱和GABA在纹状体的释放; 其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿PD病人多巴胺D1受体GABA的 释放，及多巴胺D2受体神经元抑制引起的DA损失; 是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。
单胺氧化酶-B抑制剂
司来吉兰（Selegiline）
高度选择性的MAO-B非可逆抑制剂，具有温和的抗帕金森病作用
雷沙吉兰（Rasagiline）
二代高选择性MAO-B非可逆抑制剂，选择性提高突触前DA的水平，从 而调节多巴胺能运动功能，早期PD的一线治疗用药
NMDA受体拮抗剂 (NMDA receptor antagonists)
具有邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离子可加速 其变化；注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。 与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，显著增加进入脑内的左旋多巴量， 降低外周不良反应。
影响多巴胺代谢的药物
抑制影响多巴胺体内代谢酶-单胺氧化酶(MAO-B)、儿茶酚-O-甲基转移 酶(COMT)和多巴胺β-羟基化酶，能够降低脑内多巴胺的代谢，从而提 高脑内多巴胺水平，对帕金森病具有治疗作用。
直接相关。
γ-分泌酶抑制剂 (γ-Secretase Inhibitors)
γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶, 负责Aβ产生的最后一步裂 解; γ-分泌酶复合物是Notch代谢过程的关键因素,使用γ-分泌酶 抑制剂会干扰Notch信号系统而影响到造血功能和胸腺细胞 的成长； 虽有多种γ-分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无一成 功。
石杉碱甲 (Huperizine A)
我国科学家于1986年首次从石杉科植物千层塔分离的一种倍半萜生物 碱。其右旋异构体能有效抑制AChE活性, 左旋异构体没有实质性抑制 作用; 高效、可逆、高选择性AChE抑制剂，作用维持时间长较, 具良好的神 经保护作用; 1996年在我国批准上市, 用于治疗AD病。
多巴胺替代物 (Dopamine replacers) 多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用，但其碱性较强， 在体内以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，不能直接供药 用。其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进PD病患者的 状况。
左旋多巴 (Levodopa)
作用于其它靶点的药物 (Agents on other targets)
根据作用位点不同分为抗胆碱药、5-羟色胺激动剂 、抗抑郁 药 抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活性和 输出，使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平衡。 改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD患者的强直和震 颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适宜PD早 期。
老年痴呆症: 由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、 抽象思维能力的丧失。 分型: 阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。 阿尔茨海默病(Alzheimer’disease, AD)是老年痴呆的最常见形式，约占老 年痴呆症的50%～70%阿尔茨海默病病例特征 大脑皮层和海马区神经细胞外出现β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)聚集形成 的老年斑 (senileplaque, SP)；脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经 原纤维缠结 (neurofibrillarytangle, NFT) 神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱(ACh)等神经递质的 大量降解, 皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。
阻断突触前α2 肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去甲肾上腺素）的作用， 阻断左旋多巴引起的运动障碍和运动失调。
非帕美唑 (Fipamezole)
选择性α2 肾上腺受体拮抗剂，改善脑功能紊乱，降低晚期帕金森症的症状
咪唑克生 (Idazoxan)
高选择性高α2 受体阻断药，治疗帕金森病。
第二节 抗阿尔茨海默病药物 (Anti-Alzheimer’s Disease Drugs)
盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）
选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，恢复帕金森病患者脑内多巴胺 和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
苯扎托品（Benztropine）
中枢性抗胆碱、抗组胺及轻度局麻作用，用于震颤麻痹及药物引起的 锥体外系反应综合征
α2 肾上腺素能受体拮抗剂 (α2 adrenergic receptor antagonists )
盐酸罗匹尼罗 (Ropinirole Hydrochloride)
强效选择性、非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂。作用于纹状体内突 触后前体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。
罗匹尼罗的合成路线
盐酸普拉克索 (Pramipexole Dihydrochloride)
高选择性地作用于多巴胺D2受体，可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用 治疗晚期症状，还可有效地治疗原发性不宁腿综合症，且对DA神经有保护 作用。
帕金森病神经退行性病变的治疗方法： 对症治疗，通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失
1、增加脑内多巴胺的合成；2、刺激突触前多巴胺的释放；3、直接激 动多巴胺受体；4、减少突触前多巴胺的再摄取；5、减少多巴胺的分解
根据作用机制的药物分类
作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system) 谷氨酸受体拮抗剂( NMDA receptor antagonists) 腺苷受体A2A抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors) 辅助治疗药，包括抗胆碱药(Anticholinergics) 、5-羟色胺激动剂(5-HT Agonists) 、抗抑郁药(Antidepressants) 。
第一节 抗帕金森病药
(Anti-Parkinson’s Disease Drugs)
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）： 又称震颤麻痹，是一种多发生于老 年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。
临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知 觉、识别和记忆障碍。 发病原因：PD患者黑质致密区多巴胺能神经元严重受损，神经细胞明显变 性或减少，甚至完全消失。导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足。多 巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，导致肌张力亢进等运动障碍。 神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶，一氧化碳、锰、二硫化碳等及 脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。
D1受体部分激动剂，D2受体完全激动剂，长效，作用强，剂量低
wk.baidu.com扑吗啡 (Apomorphine)
强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。 阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-α和 trans-β构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的 黑体部分相当于多巴胺的trans-α构象。