药物相互作用

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有些药物直接混合可发生变化,若改变加 药顺序可避免,如: 氨茶碱 + 四环素→ 沉淀 氨茶碱 + 输液 + 四环素→ 澄明
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一般情况下,阳离子型/阴离子型均可与非离子 型混合,而阴、阳离子型混合时易发生变化。
如 β-内酰胺类 + 氨基糖苷类 琥珀胆碱(pH 3.0-4.5) + 硫喷妥钠(碱性)
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1、影响药物的吸收 多见于口服
(1)胃肠pH的影响

影响药物溶解度:需在酸性环境中溶解的药 物(如铁剂、伊曲康唑等),与碱性药、抗 酸药、制酸药同服可影响吸收。

影响药物解离度:抗酸药可使弱酸性药物的 解离度增大。
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多价金属离子(钙、镁、铝)+ 四环素类、喹诺酮类→络合物 如:碳酸钙可使环丙沙星的吸收平均下降40%。 双磷酸盐类与钙剂合用,
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pH值相差较大的注射液混合时易发生变化,如:


硫喷妥钠(偏碱)+ GS(偏酸)→沉淀
VitC + 氨茶碱 → 沉淀,疗效↓ 琥珀胆碱(pH 3.0-4.5)+ 硫喷妥钠(碱性) →琥珀胆碱水解、失效
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如: CaCl2 + NaHCO3 → CaCO3↓ 4、药物混合的顺序
(三)按发生概率分五级
肯定,很可能,可能,可疑,不可能
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药剂学相互作用 药动学相互作用 药效学相互作用 抗生素之间的相互作用 药物与食物间的相互作用
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药物制剂进入可利用状态之前相互间发生化学或物理 反应,使药物理化性质发生改变,从而影响药物作用。 药物在体外配伍直接发生理化反应 ,使药物疗效降低 或消失,称药剂学相互作用,又称体外药物相互作用 (in vitro)或配伍禁忌(incompatibility)。 静脉滴注时尤应注意配伍禁忌 。
保泰松对华法林的作用:
①竞争置换 ②抑制S异构体代谢 ③促进R异构体代谢 血中S异构体比例↑
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目标药(被置换药物) 甲苯磺丁脲 华法林 甲氨蝶呤 硫喷妥钠 卡马西平、苯妥英钠
相互作用药 水杨酸类、保泰松、磺胺药 低血糖 水杨酸类、水合氯醛 出血倾向
临床后果
水杨酸类、呋塞米、磺胺药 粒细胞缺乏症 磺胺药 维拉帕米 麻醉时间延长 两药毒性增强
Jankel:DI发生率为2.2%~70.3%,患者有临床 症状的药物相互作用发生率为11.1% Boston Collaborative Drug Surveillance Program:药物不良反应作为DI临床最终表现
形式,住院患者发生药物不良反应中7%是由于
DI所致
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对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言,抑制胃肠
蠕动则可降低生物利用度,如左旋多巴。
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1、影响药物的吸收
细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可 损害肠粘膜,影响肠吸收功能。
(5)肠道菌群的改变
地高辛可被肠道菌群代谢,若同服红霉素则可 使地高辛血浓度增加1倍。
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药浓度增加2~3倍;奎尼丁的AUC增加50%
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2001年8月8日德国拜耳制药公司发出紧急指示:立 即停止销售且收回拜斯亭(baycol) ,即西立伐他 汀钠(cerivastatin ,Lipobay)。 中国国家药品监督管理局同年8月9日发出通知,中 国暂停销售、使用拜斯亭。
美国有31例,其他国家有21 例因服用此药而死亡, 其中有12 例是同服了吉非贝齐。 全世界报道因服用此药发生致死性横纹肌溶解症 者共有480例,其中包括中国6例。
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目标药(object drug 或 index drug) 是指药效发生变化的药物。 相互作用药或促发药(interaction drug 或 precipitating drug): 是指促使另一种药的药效发生变化的药物。 有的药物在某一药物相互作用对中是目标药,而 在另一药物相互作用对中可能是促发药。如苯妥 英钠。
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(二)按严重程度分类
1、轻度相互作用:药物联用造成的影响不大,无需 改变治疗方案。 2、中度相互作用:药物联用造成的不良后果确切, 但仍可在密切观察下使用。如异烟肼+利福平 3、重度相互作用:药物联用会造成严重的毒性反应, 需要重新选药,或改变剂量和给药方案。 如:肌松药+氨基糖苷类抗生素。
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①改变组织血流量:
缩血管药或扩血管药
②组织结合点上的竞争置换:
奎尼丁与地高辛竞争骨骼肌结合点, 使地高辛血浓度增加1倍。
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影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相 互作用的40%,最具有临床意义。 药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统, 最主要为细胞色素P450单氧化酶系(CYP)。 CYP是一个超家族,依次分为家族、亚家族、酶 个体。
抗糖尿病药物
抗炎症药物
甲苯磺丁脲
布洛芬, 双氯芬酸, 甲酚那酸, 萘普生, 吡罗西康 地西泮 米帕明 奥美拉唑
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抗焦虑药 CYP2C19 抗抑郁药 抗溃疡药
抗溃疡药 抗心律不齐药
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Stanaszek:门诊病人用药潜在DI的发
生率为23%
Manchon:追踪639例65岁以上住院病
人,每例病人平均服用药物数量为
(4.4~2.8)种,DI发生率37%
ADRJ,February 2006, Vo1.No.1 2015-5-21 6

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药物代谢性相互作用
药物
诱导
原形药↓
药效减弱
代谢物↑
药物 抑制 原形药↑ 药效增强
代谢物↓wk.baidu.com
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由CYP3A代谢的药物
抗焦虑药 催眠镇静药 抗抑郁药 抗癫痫药 抗心律不齐药 Ca拮抗剂 抗高血脂药 抗组胺药 抗溃疡药 抗菌药 免疫抑制剂 激素类药物 阿普唑仑, 地西泮 三唑仑, 咪达唑仑 米帕明, 阿米替林 卡马西平 胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺 硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米 辛伐他汀, 西立伐他汀(1997-2001) 特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑(1988-1999,部分国家) 奥美拉唑 红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素 环孢菌素, 他克莫司 十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 二醇
机制:溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、混合顺 序的影响、离子作用的影响。
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1、溶剂改变
注射液的溶剂多用注射用水,但有些非水溶性药 物常用乙醇、丙二醇或甘油。如 氢化可的松溶液 + KCl溶液 → 氢化可的松沉淀 红霉素粉针剂 + NaCl或GNS → 沉淀。 (先用注射用水溶解,再与上述液体混合不沉淀)

阴离子交换树脂 与 酸性药物 亲和力强;
如:降脂药考来烯胺与阿司匹林、地高辛、华法林等有很强的亲 和力

吸附剂 与抗生素同服可明显减少吸收。
多价金属离子:钙、镁、铝
注意:上述情况服用时应间隔2-3h以上。
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分析下列处方是否合理? Rp 硫酸亚铁片 0.3g×100 sig. 0.3g tid po Tab VitC 100mg×20 sig. 100mg tid po 氧氟沙星胶囊 0.1g ×24 sig. 0.3g bid po
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(1)竞争血浆蛋白结合部位
近年研究表明,大多数蛋白结合置换性相互 作用 并不产生严重的临床后果。因为: 置换→目标药游离型药物↑→分布及消除比例也 ↑,故仅引起血药浓度短暂波动。 保泰松 + 华法林→抗凝作用↑、出血。

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华法林是R和S两种异构体的混合物, S异构体的活性 较 R异构体强5倍;
1、药物相互作用Drug Interaction: 广义上是指同时或相继使用2种或2种以上的药 物时,由于药物之间的相互影响,导致其中一个 或几个药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生 不同程度改变的现象。对患者的影响:有益,无
关紧要,有害。
狭义上是指2种或2种以上的药物同时或相继使 用时产生的不良影响,使药效降低甚至消失,或 毒性增加。
药物相互作用
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因严重药物相互作用于1998年6月被FDA与罗氏药
厂决定撤出市场,寿命仅11个月 此药为一个强效药酶抑制剂,主要抑制CYP3A4和 2D6与美托洛尔并用,可使其血药浓度增加4~5倍, 导致严重心动过缓32例。与其他β受体阻滞剂并用
引致4例严重心源性休克,其中1例死亡使环孢素血


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CYP1A1/2 Non-CYP enzymes

CYP1B1
CYP2A6

现已查明CYP3和CYP2C与药物 代谢有关; 约有1/3药物可被CYP3A4代谢; CYP2D6和CYP2C酶活性和水平 个体差异大。
CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9
CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1

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(一)按作用机制分类
1、药剂学相互作用:是指在药物制剂进入可利用状 态之前相互间发生物理或化学反应,使药物理化 性质改变,从而影响药物疗效。 2、药动学相互作用:药物在吸收、分布、代谢和排 泄过程的任一环节发生相互作用,使血药浆浓度 或在靶位的浓度发生变化,最终使药效发生改变。 3、药效学相互作用:两种或两种以上的药物作用于 同一受体或不同受体,产生疗效的协同、相加或 拮抗作用,对血药浆浓度或靶位的浓度无明显影 响。
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案例二
分析下面处方是否合理? Rp 氟哌酸 片 0.2g×10 sig. 0.4g bid po 普鲁本辛片 15mg×10 sig. 15mg prn po 吗丁啉片 10mg ×30 sig. 10mg bid po
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普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛,作用较强、较 持久,主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛 时服用,必要时4h后可重复1次。 多潘立酮为胃肠动力药,在饭前15-30min服用。 二者作用拮抗,不宜同时应用。抗酸药和抑制分 秘药可降低多潘立酮的口服生物利用度(F),不宜 与本品同时服用。 因此,建议两药服用时间间隔4h以上。
CYP3A4/5/7
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3、影响药物的代谢
酶诱导促使药物代谢加快,但不一定均导致药效降低。 一般而言,酶诱导→目标药代谢↑→药效↓ 少数情况,酶诱导→目标药代谢↑→药效↑或毒性↑.如: 苯巴比妥\苯妥英钠酶诱导→华法林代谢↑↑→药效↓ 利福平酶诱导→环孢素、糖皮质激素代谢↑→药效↓ 利福平诱导CYP2C9→环磷酰胺活化↑→药效↑ 利福平酶诱导→异烟肼乙酰化↑→肝毒性↑ 长期饮酒诱导CYP2E1→对乙酰氨基酚羟化↑→肝毒性↑
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乙炔雌
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药物代谢性相互作用
药物
诱导
原形药↓
药效减弱
代谢物↑
药物 抑制 原形药↑ 药效增强
代谢物↓
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CYP (2C9, 2C19) 代谢的药物和CYP (2C9, 2C19)的抑制剂
CYP2C
抗癫痫药
被代谢药物
苯妥英
磺胺类药物
抑制剂
磺胺甲基异恶唑
CYP2C9
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3、影响药物的代谢
酶抑制可使药物消除减慢,血药浓度升高,但能否引起 有临床意义的相互作用取决于多种因素。 (1)目标药的毒性及治疗窗的大小:红霉素酶抑制→阿 斯咪唑代谢↓、心脏毒性↑ (2)是否存在其他代谢途径:如唑吡坦约由5种酶代谢 (3)与能抑制多种CYP的药物合用:如西咪替丁,已报道 有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢↓ 酶抑制常导致药物作用↑或毒性↑,但也有例外: 奎尼丁酶抑制→可待因生成吗啡↓→药效↓
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不合理。
硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。 拒绝调配,建议选用其他抗菌药。
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改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速度 和程度: 但在小肠吸收不全; 相反, 胃肠蠕动慢→药物起效慢,但在小肠吸收完全。
促进或抑制胃排空的药物→目标药吸收速度↑或↓ 胃肠蠕动快→药物起效快,
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