慢性淋巴细胞性白血病

慢性淋巴细胞性白血病
【疾病简介】
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是造血系统的一种单克隆性B淋巴细胞增殖性疾病。

其特点为外周血、骨髓、肝脾和淋巴结均可见到大量的、形态一致的小圆形淋巴细胞聚集，临床表现为一慢性过程。

本病在西方很常见，美国每年的新发病例约为17000人，发病率为2.7/10万人，约占所有白血病的30%，发病年龄一般大于50岁（平均65岁），并且随着年龄的增加发病率也呈上升趋势，50岁以下仅占10%，30岁以下发病罕见。

男性多于女性，男女比例约为2:1。

但CLL在亚洲国家如日本、中国和印度比较少见，在所有白血病中的比例不超过5%。

过去曾把细胞形态和临床表现与本病相似，但免疫表型带有明显T细胞特征的淋巴细胞增殖性疾病也归于CLL，作为CLL的一种变异型，或称为T细胞性慢性淋巴细胞性白血病（T-CLL），仅占CLL的5%。

根据世界卫生组织对造血组织和淋巴组织肿瘤的分类方案，已经将本病归类于慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL），而T-CLL则被归类于T细胞幼淋巴细胞性白血病（T-PLL）和T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）。

CLL的病因和发病机制目前还不清楚。

至今尚无明确的证据提示化学物质和放射接触史、饮食、吸烟、病毒感染以及自身免疫性疾病等因素能够引起CLL，但本病具有家族聚集的特点。

CLL的B细胞表面免疫球蛋白呈弱阳性，主要为IgM和IgG，为单一的轻链型（κ或λ）。

血清中常产生自身抗体。

单克隆性B淋巴细胞的增殖可能同抗原的持续刺激，T、B细胞的调节异常，细胞因子调控异常以及细胞及分子遗传学的改变有关。

约80%的病例伴有染色体的异常，常见的为13q14缺失，11q缺失三体12，少见的有涉及到p53基因的17p的缺失和6q的缺失。

在伴有异常核型的患者中，65%为单一核型异常，部分可有两种以上的染色体变异。

临床表现：CLL并无特异性的症状和体征，最突出的表现是外周血淋巴细胞增多和淋巴结肿大，常因常规体检或检查血常规而被发现。

随着疾病的进展逐渐出现乏力、发热、盗汗、体重减轻，贫血和感染也愈加明显。

多数病例有局部或全身性淋巴结肿大，脾肿大也很常见，但肝肿大相对少见。

结外器官受累可见于扁桃体和皮肤，胃肠道、肺、中枢神经系统和肾脏受累不到1%。

实验室检查：外周血淋巴细胞比例和计数均明显增高，细胞形态表现为成熟型小淋巴细胞。

部分病例可伴有贫血和血小板减少，多数与脾脏肿大伴有脾功能亢进以及骨髓浸润有关，在进展期病例表现得尤为明显。

部分患者Coombs试验阳性，但有溶血表现的不多见。

其他可有血清低丙种球蛋白血症、T细胞和NK细胞功能异常和血清乳酸脱氢酶增高等。

骨髓中淋巴细胞比例可达到30%-100%，骨髓活检可见淋巴细胞浸润。

IgVH基因重排和p53基因突变也较常见。

【诊断要点】
1.外周血淋巴细胞≥5.0×109/L，多数在30.0×109/L以下，可超过100.0×109/L。

细胞形
态表现为成熟的小淋巴细胞，染色质较凝集，胞浆少。

约15%的患者有少量非典型淋巴细胞，包括幼淋巴细胞和小裂细胞。

2.骨髓淋巴细胞浸润，淋巴细胞占有核细胞比例超过30%，幼淋细胞比例＜55%。

3.淋巴细胞CD5和CD23阳性，SmIg弱阳性，FMC7阴性，CD22和CD79b弱阳性或阴
性。

无其他T细胞标志，单一的κ或λ型轻链。

【临床分期】
目前多采用Rai和Binet分期，其特点是简单实用，见表1。

表 1. CLL的临床分期
Binet分期临床特征平均生存时间
（年）
＞10
A 血红蛋白＞10.0g/L，血小板＞100×109/L，受
累淋巴器官＜3组
7
B 血红蛋白＞10.0g/L，血小板＞100×109/L，受
累淋巴器官≥3组
C 血红蛋白＜100g/L或血小板＜100×109/L 2
Rai分期
0 仅有淋巴细胞增高和骨髓浸润＞12.5
I 淋巴细胞增多伴淋巴结肿大8.5
Ⅱ淋巴细胞增多伴肝或脾肿大 6
Ⅲ淋巴细胞增多伴血红蛋白＜110g/L 1.5
IV 淋巴细胞增多伴血小板＜100×109/L 1.5 注：受累淋巴器官包括5组：单侧或双侧的颈部、腋窝和腹股沟淋巴结，肝脏和脾脏。

【治疗】
一、治疗指征
CLL的诊断确定后，首要问题不是选择治疗方案，而是考虑何时开始治疗。

法国CLL协作组先后对609例和926例Binet A期CLL患者随机分为治疗组和对照组，治疗组分别采用小剂量苯丁酸氮芥合用强的松持续或间断给药，而对照组不予治疗直到病情发展为B期C 期。

结果发现早期治疗虽然可以延缓病情的进展，但对总的生存期并无影响。

后来对6组随机对照试验共2048例早期CLL患者进行的meta分析表明，苯丁酸氮芥加或不加强的松对不仅不能延长其生存期，还有可能促使第二肿瘤的发病率升高。

所以，首先对诊断为CLL的病例进行全面的评估至关重要。

Rai 0期（Binet A期）的患者常表现为骨髓非弥散性浸润，血红蛋白≥13.0g/L，外周血淋巴细胞计数＜30×109/L，淋巴细胞倍增时间超过12个月，而平均生存时间也在10年左右，同正常的人口预期寿命相仿。

对于这些患者，多数学者主张密切观察随访，当出现疾病进展的征象时开始治疗。

国立癌症研究所（NCI）在1996年提出的CLL开始治疗的标准现在仍然适用：
1.出现下列疾病相关症状之一：6个月内体重减轻超过10%；体温超过38℃持续两周
以上，无感染证据；极度乏力虚弱，影响正常的工作和生活；盗汗。

2.进行性骨髓衰竭，贫血和（或）血小板减少进行性加重。

3.自身免疫性贫血或血小板减少，对皮质激素治疗无效。

4.伴有巨大淋巴结或淋巴丛（长轴直径＞10cm），或淋巴结进行性肿大。

5.脾大超过左肋缘下6cm，或进行性脾肿大。

6.进行性淋巴细胞增多：两月内淋巴细胞增多50%以上，或淋巴细胞倍增时间小于6
个月。

7.仅有有明显的低丙种球蛋白血症和出现单克隆性蛋白但并不满足上述的条件，不能
作为CLL治疗的标准。

二、一线治疗方案
1.苯丁酸氮芥（CLB）：CLB是治疗CLL的经典药物，也是一线药物之一。

CLB的作用机制目前尚未清楚。

研究发现，CLB可与各种细胞结构如胞膜、蛋白、DNA和RNA等结合，其中DNA交联并导致细胞凋亡可能是抗白血病的主要因素；也有认为CLB诱导白血病细
胞凋亡是通过p53依赖途径实现的。

总有效率在45%-86%，但完全缓解率很低，一般小于3%。

持续或间断给药疗效无明显差别。

CLB的用法基本有以下几种：⑴0.4mg/kg，d1，每14天一个疗程，每个疗程增加0.1mg/kg，直到缓解。

最大剂量为0.8mg/kg；⑵0.3mg/kg，强的松40mg/m2，d1-5，每4周一个疗程，连续治疗3年；⑶间断给药：40mg/m2，每4周一次，缓解后或连续两个月病情无变化停药，最长应用一年；⑷小剂量连续给药：0.1mg/kg/d，直到出现耐药；⑸大剂量连续给药：15mg/d，直到缓解、出现毒性反应或用药时间达6个月停药。

缓解后5-15mg，每周2次维持治疗。

该方案的缓解率达到89.5%，完全缓解率为59.5%，平均生存时间为68个月。

增加给药剂量会提高缓解率、延长缓解间期和生存时间，但会带来更大的毒副作用。

加用皮质激素并不会提高缓解率和生存期，目前多用于伴随有溶血等自身免疫异常的患者。

CLB的缓解间期较短，平均为14个月。

但由于其疗效确切，应用方便，并发症少，比较安全，目前仍是治疗CLL的主要药物之一，尤其适用于无症状的老年患者。

2. 嘌呤类似物：主要包括氟达拉滨（FAMP）和克拉曲滨（Cladribine，2-CdA）。

氟达拉滨应用得最早，对其研究也较为深入。

1)氟达拉滨：1991年，Keating等报道用氟达拉滨治疗了174例进展期未接受过任何治疗的CLL患者，其中71例单用氟达拉滨，103例加用强的松。

总有效率为78%，完全缓解率为29%，部分缓解率为49%。

平均生存期为63个月，取得完全缓解的生存期明显长于未缓解和部分缓解的患者。

多项临床随机对照实验也证实，同苯丁酸氮芥、CAP方案和CHOP 方案相比，氟达拉滨作为一线药物治疗进展期CLL方面具有较高的完全缓解率和较长的缓解间期，但对长期生存率似乎并无明显的影响（见表2）。

氟达拉滨的用法一般为20-30mg/m2，连续五天，每四周一个疗程，共8-12个疗程。

另外，联合应用氟达拉滨和环磷酰胺有可能提高进展期CLL的缓解率。

意大利的一个小组用氟达拉滨30mg/m2/d，环磷酰胺300mg/m2/d，疗程3天，共6个疗程。

结果，44%完全缓解，16%部分缓解；而初治病例的完全缓解率达到60%，但是对难治性和复发病例完全缓解率仅为17%，两年生存期为62%，44%无疾病进展迹象。

近年，口服制剂的氟达拉滨也取得了相似的疗效，用法为40mg/m2，连续5天。

尽管氟达拉滨对CLL可以取得较高的缓解率，但是用分子生物学方法仍能检测到微小残留病灶。

氟达拉滨的主要毒副作用是骨髓髓系受抑和CD4+ T细胞受损，所以机会性感染发生率比较高，特别是联合应用皮质激素时。

应注意在起始治疗时如果白细胞数较高，容易并发肿瘤溶解综合症，应注意预防。

氟达拉滨的另一个并发症是自身免疫性溶血性贫血，尽管发生率很低。

所以在治疗前或治疗过程中发生了AIHA，应避免应用或停用氟达拉滨。

2)Cladribine（2-CdA）：2-CdA在结构上同FAMP类似，对CLL的疗效也同氟达拉滨相仿。

对于初治的病例，有效率为60%-75%，完全缓解率为38%- 47%，近半数病例缓解期为2年，远好于苯丁酸氮芥，但是长期生存率仍无明显区别。

而且同烷化剂相比毒副作用严重。

所以目前对是否将其作为治疗CLL的一线药物尚存有较大的争议。

常规用法为0.1mg/kg，连续输注7天，或0.12mg/kg，持续输注2小时，5天疗程。

一般应用6个疗程。

应用嘌呤类似物时如需输血，则应输注经过辐照的血制品，以防止输血相关的移植物抗宿主反应。

表 2. 嘌呤类似物与标准化疗治疗进展期CLL的疗效比较
组别治疗方案病例数完全缓解
（%）部分缓解
（%）
缓解
间期
生存期
1 FAMP（25mg/m2，d1-5） vs 5
2 2
3 48 －48个月(60%)
48 17 43 208天48个月(60%)
CAP（CY750mg/m2，d1，ADM 50mg/m2，d1，
Pred 40mg/m2，d1-5）
2 FAMP（25mg/m2，d1-5）vs 336 40.1 31.0 31.7个月69个月
237 15.2 43.0 21.7个月70个月CAP（CY750mg/m2，d1；ADM 50mg/m2，d1；
Pred 40mg/m2，d1-5）
3 FAMP（20mg/m2，d1-5）vs 336 40.1 31.0 31.7个月69个月
351 29.6 41.9 29.5个月67个月CHOP（CY300mg/m2，d1-5；ADM 25mg/m2，d1；
VCR 1mg/m2，d1；Pred 40mg/m2，d1-5）
4 FAMP（25mg/m2，d1-5）vs 170 20 43 25个月66个月
Chl 40mg/m2 ,d1 181 4 33 14个月56个月
5 2-CdA 0.12mg/m2, d1-5；Pred 30mg/m2, d1-5 vs 12
6 4
7 40 21个月24个月(78%)
Chl 12mg/m2, d1-7, Pred 30mg/m2, d1-7 103 12 45 18个月24个月(82%)
二、二线药物治疗方案
1.烷化剂：对烷化剂如苯丁酸氮芥治疗缓解的病例再次应用常会取得同样的疗效，但是缓解间期和缓解质量远不如第一次缓解，而且随着疗程的增加，往往会表现出耐药性。

对苯丁酸氮芥不能耐受的患者可以试用小剂量环磷酰胺。

对氟达拉滨治疗无效并出现耐药的病例应用小剂量苯丁酸氮芥总有效率仅为7%。

2.联合化疗：常用的方案为COP和CHOP，常用于对苯丁酸氮芥无效的病例。

有效率为13%-27%。

对于未经治疗过的CLL患者，联合化疗的效果并未超过单用苯丁酸氮芥，提高剂量只会增加毒性。

法国协作组比较了氟达拉滨、CAP和CHOP对CLL的疗效，结果对氟达拉滨治疗无效的患者中有38%对CHOP有效，而CAP的疗效最差以至于被终止应用。

所以对于复发和难治性的病例，基于环磷酰胺的联合化疗仍不失为一种选择。

COP和CHOP 一般均采用标准剂量。

也有作者用mini-CHOP方案，其中阿霉素的剂量为25mg/m2，并认为疗效同标准方案相似，且毒性低。

3.嘌呤类似物：
1)氟达拉滨：对苯丁酸氮芥耐药的CLL患者有效率为37%-46%。

而对CHOP方案无效的病例有效率为40%。

氟达拉滨作为初始治疗药物取得缓解并持续1年以上的病例，复发后再次单用氟达拉滨仍有三分之二有效。

单用氟达拉滨无效的病例如联合应用环磷酰胺有效率为38%。

有作者分别用氟达拉滨、氟达拉滨和环磷酰胺、氟达拉滨和米托蒽醌（FCM）治疗了50例复发和难治性CLL患者，在38例完成治疗的患者中，总有效率为82%。

三组的完全缓解率分别为12%，17%和31%；部分缓解率分别为88%，44%和56%，起效时间平均为4.4个疗程。

平均缓解时间为12个月，平均生存时间为50个月。

但是对于老年复发和难治性患者效果较差，且表现出严重的毒副作用，主要为重度粒细胞缺乏、严重的感染，少数发生自身免疫性溶血性贫血、肿瘤溶解综合症和神经系统症状。

在西班牙，Bosch等也用FCM方案治疗了60例难治性和复发性CLL，其中23例给予氟达拉滨25mg/m2，d1-3，环磷酰胺600mg/m2，d1，米托蒽醌8mg/m2，d1；37例的方案为氟达拉滨25 mg/m2，d1-3，环磷酰胺200mg/m2，d1-3，米托蒽醌6mg/m2，d1，每4周一个疗程。

如严重的血细胞减低持续8周不能恢复或发生严重的非血液学毒性则停止治疗。

结果显示，平均3个疗程后总的缓解率为78%，完全缓解率为50%，部分缓解率为28%。

完全缓解病例中17%MRD为阴性。

对初始治疗有效的病例，完全缓解率和部分缓解率分别为32%和40%，而在对初始治疗无效的病例则分别为6%和28%。

完全缓解病例的缓解时间平均为19个月，MRD对缓解期无影响。

未获完全缓解的病例平均生存时间为25个月，死亡原因多与疾病的进展有关。

2)2-CdA：2-CdA作为二线药物治疗难治性或复发性CLL的效果同氟达拉滨相仿，平均有效率为38%，完全缓解率7%。

经2-CdA治疗后复发的病例，再次应用2-CdA的总有效率
为40%，完全缓解率为10%。

28例经氟达拉滨治疗后复发或耐药的患者，应用每4周给予5天疗程的2-CdA可以使其中的32%获部分缓解，平均缓解期为9个月，平均生存时间为2.2年。

对经苯丁酸氮芥或COP，CHOP等方案化疗后出现复发或难治性病例，2-CdA可以取得48.4%的总有效率，完全缓解率为12.5%缓解率。

皮质激素并不能提高缓解率和延长缓解间期。

3)喷司他丁（2-DCF）：2-DCF治疗难治性和复发性CLL的疗效尚不确定。

常用剂量为4mg/m2，间隔1-2周给药一次。

有效率约为20%-30%，完全缓解率不超过5%。

4.大剂量甲基强的松龙：甲基强的松龙常与其他药物合用治疗CLL。

大剂量单独用药也可取得一定的效果。

Thornton等用每日1g/m2的剂量连续五天治疗了25例对氟达拉滨无效的CLL，总有效率77%，18%获得nPR，平均缓解期为9个月。

缓解病例再次复发后给予同样的治疗仍有部分有效。

对于活动性上消化道溃疡、糖尿病和心功能不全的病人应避免应用。

5.单克隆抗体：虽然单克隆抗体对未经治疗的CLL也能取得良好的疗效，但由于其价格昂贵和一线药物的有效性，使得其常被作为二线药物使用。

目前常用的单克隆抗体是美罗华和Campath-1H。

1)美罗华（Rituximab）：为抗CD20的嵌合性单克隆抗体，用法为375mg/m2，静脉滴注，每周一次，连用4周。

对复发和难治性CLL的总有效率为30%- 50%，多数为部分缓解，缓解期为3-10个月。

增加剂量会提高缓解率。

对初治病例的有效率达到85%。

由于单药治疗CLL的疗效并未超过苯丁酸氮芥或氟达拉滨，所以近年有将其与其他药物联合应用治疗进展期患者的趋势。

美罗华与氟达拉滨治疗初治和复发病例取得了较好的效果，总有效率为87%，其中11例复发病例中有5例完全缓解。

Monero等用氟达拉滨、环磷酰胺和美罗华治疗了102例复发和难治性病例，用法为氟达拉滨25mg/2，d1-5，环磷酰胺300mg/m2，d1，间隔28天，共4个疗程；在第三个疗程加用美罗华375mg/m2，间隔一周，共4个疗程。

总有效率72%，完全缓解率23%。

在初治病例中，三药联合的有效率达到95%，完全缓解率66%。

但缓解期目前尚不能确定。

主要毒副作用是发热、寒战、低血压、皮疹等症状，少数有肾功能受损。

发热常由于感染，细菌、病毒及真菌都可成为病原体。

2)Campath-1H（alemtuzumab）：为一种重组的抗CD52单克隆抗体。

CD52表达于几乎所有正常和肿瘤性B-和T-淋巴细胞，也见于单核细胞、巨噬细胞和NK细胞，但不表达于红细胞和造血干细胞。

对41例CLL患者的Ⅱ期临床试验显示，Campath-1H作为一线药物可使19%的患者获得完全缓解，68%部分缓解，总有效率87%。

目前多将其作为二线药物治疗复发和难治性CLL。

有作者总结了341例氟达拉滨治疗失败的CLL病例，经8-12疗程的Campath-1H 治疗后，总有效率为39.4%，完全缓解率9.4%，部分缓解率30%。

血清低水平β2-微球蛋白，外周血白细胞数小于50×109/L，淋巴结小于3cm者效果较好。

Campath-1H起效时间大约为6周，治疗有效病例的缓解期约为4-16个月。

初步的资料显示，联合应用氟达拉滨和Campath-1H可提高缓解率，并且对二者均耐药的病例也有效。

Campath-1H的常规用法为30mg，静脉滴注2小时，每周3次，共需4-12周，最多可用到18周。

起始剂量为3mg，如可耐受再提高至10mg，最后增至30mg，达到治疗剂量的时间一般为2-3周。

Campath-1H的主要毒副作用：有寒战、发热、恶心、呕吐、腹泻、乏力、肌肉疼痛和头痛等，普遍有中性粒细胞减低、贫血和血小板减少，血压异常变化、皮疹等也常见。

对症处理和减量可获缓解，必要时须停药。

由于中性粒细胞和淋巴细胞减少而发生的感染是较严重的并发症，须积极预防和及时治疗。

6.干细胞移植
1)大剂量化疗联合自体干细胞移植：由于移植患者疾病本身的条件、化疗方案的选择、动员的时机以及净化的方法等的多样性，对该方案的疗效难以进行判断。

总体上移植相关死亡率为4%-10%，移植后4年生存期为65%-94%。

同传统的化疗相比，对高危患者行大剂量化疗
合并自体干细胞移植能明显延长生存期。

处于完全缓解期、具有IgVH基因突变和含有TBI 方案的自体干细胞移植效果较好，而有11q23缺失的患者移植后骨髓中仍有微小残留病灶。

2)异基因干细胞移植：异基因干细胞移植是目前唯一有希望治愈CLL的手段。

由于CLL预后较好，生存期长，所以该方案多用于经多疗程治疗无效或复发、Ⅲ或Ⅳ期且较年轻的患者。

常用的预处理方案为马法兰加环磷酰胺，环磷酰胺加TBI和依托泊甙、环磷酰胺加TBI。

移植后3年存活率约为40%-50%，移植相关死亡率为20%-40%。

移植后供者淋巴细胞输注对提高长期生存率有益。

常见的严重并发症是移植物抗宿主病（GVHD），并且也是导致死亡的主要原因之一。

用Campath-1H体内去除T细胞可以减少GVHD的发生，但同时也会提高感染CMV的机会。

7.放射治疗：由于放疗的毒副作用和氟达拉滨等有效药物的使用，全身放疗已经很少应用。

对伴有巨脾伴有明显症状以及血小板减少的患者可行脾区照射；局部照射也可使巨大淋巴结明显缩小以至于消失。

8.脾切除：适用于巨脾伴有明显的症状，难治性血细胞减少和自身免疫性贫血的CLL患者，有助于缓解压迫症状，改善贫血和血小板减少。

三、治疗策略的选择
1.初始治疗：新诊断的病例如符合治疗指征，应按照下列标准给予治疗。

1)老年且症状轻微或无症状的患者给予苯丁酸氮芥。

2)年轻患者，或症状明显且全身状况良好者，应予氟达拉滨或氟达拉滨合并环磷酰胺治疗，也可考虑苯丁酸氮芥。

3)准备移植的患者应给予包括氟达拉滨在内的治疗方案。

2.进展期病例的治疗：主要针对的是经一线治疗无效或复发的病例。

1)经低剂量苯丁酸氮芥治疗缓解后复发的病例，可再次应用苯丁酸氮芥，但应提高剂量。

2)苯丁酸氮芥治疗无效的病例可用氟达拉滨或CHOP方案。

3)氟达拉滨治疗缓解如在1年后复发，可再次单独应用氟达拉滨；1年内复发的病例给予氟达拉滨联合环磷酰胺。

4)对氟达拉滨无效或耐药的病例，如伴有明显的淋巴结肿大或p53基因异常，可考虑应用大剂量甲基强的松龙。

5)经烷化剂治疗后复发并对氟达拉滨耐药的病例可考虑应用Campath-1H；
6)复发或难治性病例不推荐单独应用美罗华，但可与氟达拉滨联合应用。

7)自体干细胞移植适用于完全缓解或接近完全缓解病例，并且全身状况可接受大剂量化疗和全身照射。

8)高危的年轻患者如全身状况良好可考虑异基因干细胞移植。

9)脾大并伴有压迫症状，脾亢引起的血细胞减少以及存在自身免疫异常的患者可试用脾切除。

四、并发症的防治
1.感染：CLL患者的感染发生率较高，约为26%-47%，在用氟达拉滨等嘌呤类似物治疗的患者中可达到80%-90%，老年患者的发病率高于年轻患者。

感染占CLL死因的50%，且多发生于疾病的治疗过程中。

感染的发生同以下因素有关：血清低丙种球蛋白血症、中性粒细胞减低、T和NK细胞的功能受损以及补体缺陷。

细菌是主要的病原体，以肺炎球菌、流感嗜血杆菌和葡萄球菌多见。

随着嘌呤类药物、大剂量甲基强的松龙和Campath-1H的应用，真菌、病毒以及机会性感染有逐渐增加的趋势。

在用氟达拉滨和Campath-1H治疗的同时应常规应用抗生素和抗病毒药，直到疗程结束后2-6个月。

对CMV的PCR检测每周一次。

应用大剂量甲基强的松龙应给予氟康唑预防真菌感染。

G-CSF可减少由于中性粒细胞减低而发生的感染机会。

2.低丙种球蛋白血症：见于20%-70%的CLL患者，尤其是进展期和长期患病者。

静脉滴注丙种球蛋白250mg/kg，每周3次，持续1年可有效防止严重感染的发生。

3.自身免疫性血细胞减少：在CLL患者中的发生率较正常人群明显增高，包括温抗体型自身免疫性溶血性贫血（AIHA），免疫性血小板减少症（ITP）和纯红细胞性再生障碍性贫血（PRCA），发生率分别为4%-40%，1%-2%和1%，进展期病例的发生率更高。

有报道用氟达拉滨作为一线药物治疗CLL，AIHA的发生率为2%；而对经多疗程治疗的患者发生率升高至20%。

对发生过AIHA的患者应避免再次应用氟达拉滨等嘌呤类似物。

上述病症一旦发生，应立即按照相应措施予以治疗。

环孢菌素A和皮质激素对部分病例有效，治疗无效者可试用美罗华。

4.Ritcher转化：约5%-10%的CLL患者会发生疾病的转化，最常见的是弥漫性大细胞性淋巴瘤。

主要表现为发热、盗汗、体重减轻，体征有进行性淋巴结肿大、无痛性腹块和结外器官受累，血清乳酸脱氢酶升高2倍以上。

转化发生的机制尚不清楚，但部分病例可检测到EB病毒。

CHOP方案对40%的弥漫性大细胞性淋巴瘤有效，但缓解时间和生存期小于6个月。

含有顺铂和氟达拉滨的更强的化疗方案不能提高有效率，但可延长生存期。

对于发生何杰金病转化的病例，ABVD方案可取得40%的有效率，生存时间12-18个月。

5.
附：NCI-SWG制定的CLL治疗反应标准
完全缓解：需满足下列标准并持续至少2个月
1.无全身症状
2.无淋巴结肿大
3.无肝脾肿大
4.血常规示中性粒细胞＞1.5×109/L，血红蛋白＞11.0g/L，血小板＞100×109/L
5.骨髓淋巴细胞占有核细胞的比例小于30%
6.骨髓活检无间质性和结节性浸润
部分缓解：须满足下列第1，2和（或）3项，以及其余各项中的一项。

1.外周血淋巴细胞较治疗前减少50%以上。

2.肿大淋巴结体积缩小50%以上。

3.肝脾体积缩小50%以上
4.中性粒细胞＞1.5×109/L，或较治疗前提高50%以上。

5.血小板＞100×109/L或较治疗前提高50%以上。

6.血红蛋白＞11.0g/L或较治疗前提高50%以上。

进展期：确定疾病处于进展期需满足至少下列一项。

1.淋巴结体积增大50%或出现新的肿大淋巴结。

2.肝脾体积增大50%或。

3.外周血淋巴细胞比例大于50%，绝对数＞5.0×109/L。

4.转化为更具有侵袭性的组织学表现（如Ritcher转化，幼林细胞＞55%）。

未达到完全缓解或部分缓解但也无侵袭性表现的病例应被视为稳定期。

参考文献：
1.Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. National Cancer Institute-Sponsored Working
Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood, 1996; 87(12): 4990-4997.
2.Schrievert F and Huhn D. New directions in the diagnosis and treatment of chronic
lymphocytic leukemia. Drugs, 2003; 63(10): 953-969.。