药物递送系统题源

药物制剂新技术与药物递送系统

一、固体分散技术

概念：一种难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。

固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效、速效制剂的新技术。联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等市售产品是采用固体分散体技术制备的。

作用：增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量；

使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂；

通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；

掩盖药物的不良气味和刺激性；

降低药物的毒副作用；

使液体药物固体化

缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化

载体材料

1、水溶性载体材料

聚乙二醇类PEG

聚维酮类PVP

表面活性剂类：Poloxamer 188

有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸

糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇

2、难溶性载体材料

纤维素类：乙基纤维素

聚丙烯酸树脂类

其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等3、肠溶性载体材料

纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC

聚丙烯酸树脂类

（三）常用的固体分散技术

1.熔融法

载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体

（熔点低的载体）（多个晶核迅速形成）

2.溶剂法（共沉淀法）

载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体（熔点高的载体）

3.溶剂-熔融法

药物+ 溶剂溶解+熔融的载体混合骤冷固化（小剂量液体药物）（少量）

4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥

5.溶剂-冷冻干燥法

药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥

6.研磨法

药物+ 载体研磨固体分散体

（小剂量药物）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）

（四）固体分散体的类型

1. 简单低共熔混合物（熔融法易得）

2. 固体溶液（熔融法可得）

3. 共沉淀物（溶剂法易得）

（五）固体分散体的物象鉴定

1.溶解度及溶出速率；

2.热分析法；

3.X射线衍射法；

4.红外光谱法；

5.核磁共振法（六）、固体分散体的速效与缓释原理

1、速效原理

药物的分散状态：(1)分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶

药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型>微晶

载体材料对药物溶出的促进作用

(1) 载体材料提高药物的可润湿性

可溶性载体PVP、PEG

(2) 载体材料保证了药物的高度分散性

(3) 载体材料对药物有抑晶性

2、缓释原理

疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放

二、包合技术

包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound)的技术。

包合物

溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低

液体药物粉末化，不良气味被掩盖

释放速率可调节

药物要求：原子数>5；稠环数<5；MW＝100～400；熔点<250C

溶解度<10g/L

包合物分类：按主分子构成－－多分子、单分子、大分子包合物

按几何形状－－管形、笼形、层状包合物

包合物的特点和应用

1)改变药物的溶解性，调节药物释放速度，提高药物生物利用度。洋地黄毒甙与β-CD 包合制成的片剂，溶出速率比洋地黄毒甙(未包合)片大100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有解热，镇痛及消炎作用。但水溶性极低，且胃肠道反应较大，吲哚美辛经β-CD包合后可改进溶出度及提高生物利用度。

2)提高药物的稳定性。

主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。将药物装入其空穴中，可保护药物不被水解，氧化和光解等，易挥发的药物包合后减少挥发。如硝基苯金刚烷酸盐在空气中易被氧化分解，用β-CD包合，被氧化分解的程度只为原药的1/28

3)使液态药物粉末化, 便于加工成其他剂型

将柴胡挥发油进行β-CD包合，包合物溶液和单一柴胡挥发油水溶液的稳定性比较延长了约82％

4）掩盖不良气味，减轻局部刺激，降低不良反应

大蒜油，臭、刺激。雷公藤具有显著的抗炎、免疫抑制作用, 临床应用广泛。用-CD

包合后, 降低其毒性, 提高疗效

5）调节释药速度：将樟脑、薄荷脑、桉叶油与-CD 制成包合物, 倒入沸水中, 挥发性药物可以比较均匀地释放出来

包合材料

1.单分子包合物的包合材料有：环糊精，蛋白质，纤维素，石墨等

环糊精（cyclodextrin, CYD）－－α-CYD/β-CYD/γ-CYD

环糊精衍生物：水溶性（羟丙基取代环糊精）；疏水性环糊精衍生物

2、多分子包合物，构成管状或笼状包合物。形成管状空间的包合材料有：尿素，硫脲，去氧胆酸，形成笼状的材料有：对苯二酚，苯酚等；尿素形成的是管状空间，对苯二酚形成的是笼状包合物。

3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝胶，硅胶等，是一些可以形成多孔结构的天然的或合成的大分子物质，所形成的空穴也可以容纳一定的客分子

包合物的制备方法

1、饱和水溶液法－－共沉淀法

2、研磨法

3、冷冻干燥法

4、喷雾干燥法

原理都是利用溶解度的差异，先让药物和包合材料分别溶解，或者其中之一溶解，将另外一个加入其中，主客体相遇并且发生相互作用之后，包合物的溶解度下降，从而从溶液中析出，经过分离干燥即可得到。

包合物的验证

X射线衍射、红外、核磁共振、荧光光度法、热分析、圆二色谱、溶出速率