肝纤维化-PPT课件
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肝纤维化
上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所
曾民德
肝纤维化的基本概念
• 类似于其他器官的“创伤一愈合”反应， 具有“修复一损伤”的双重性 • 肝结缔组织成分相互作用，ECM↑及沉积 • 多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、 门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维 性疾病
肝纤维化发生机理
变异的FN（即早期ECM的改变） 肝 内皮细胞
无活性TGFβ 1
损 枯否细胞 伤
活化型TGFβ 1
PDGF 启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κ B； 信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达： 如CK、GF受体表达）
诱导HSC产生PDGF-R 产生 肝细胞及 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGFβ 1、EGF 脂质过氧化
ECM 的非胶原糖蛋白
ECM 的胶原蛋白质
间质性胶原（纤维形成胶原）：
I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I / III比例为1:1；
V型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维；
VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用；
基底膜胶原（非纤维形成胶原）： IV型：主要分布于肝血窦内皮下，为肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分；
HSC、KC、HC、SEC、
HSC、KC、PLT HSC
HSC、KC、PLT
参与肝纤维化的介质因子
• 细胞因子
– 直接刺激因子
EGF、TGFα、TGFβ1、PDGF、FGF、IGF-1 – 间接刺激因子 TGFα、IL－l、IL－4、IL8、PAF、M－CSF – 抑制因子
IL-10、 HGF
• 非肽类化学因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中间产物、活性氮中间 产物（如 NO）、铁、游离脯氨酸
HSC、KC、HC、SEC KC HSC
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）
作用 细胞来源
基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） KC 白介素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：转化生长因子β 1（TGF-1） PLT 趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） 单核细胞趋化因子-1（MCP-1） 维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF）
– 增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变
• 受体表达增强 – TGFβ辅助受体合成↑ – 刺激其他生长因子受体（PDGF、TGFα）表达↑及整合素家族受体↑
ECM的组成及主要功能
• 组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖 蛋白及蛋白多糖源自文库• 功能：
1、支撑及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及免疫反应
静止星状细胞
Retinoid反应性↓ 细胞因子↑
膜接触抑制 ↓
周围ECM
化学因子↑
物理环境
增生星状细胞／肌成纤维细胞
肝纤维化形成的级联反应
• KC和HSC的激活 • HSC的增生和移行
• ECM的合成和沉着
• 疤痕组织的再塑
• 创伤的收缩
• HSC的凋亡
HSC的激活
• 启动阶段（炎症前期）； – HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变） – HSC基因表达的改变（转录或转录后水平） – 膜接触抑制及对介质敏感性 – 免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS • 持续阶段（炎症期/炎症后期）； – 细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用 – 整合素受体、细胞因子及其受体表达 – MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节 襻系统 – 免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原
肝星状细胞简介
• 1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内 皮细胞区分
• 1971年WaKe证实其VitA储存能力
• 为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占 1.4%的肝容积，HC：HSC＝20:1 • 具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成 纤维细胞
肝星状细胞主要功能
图
HSC活化启动阶段的旁分泌作用
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）
作用 细胞来源 增殖 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT 内皮素-1（ET-1） SEC、HSC 肝细胞生长因子（HGF） HSC、EC、KC 成纤维生长因子（FGF） ？ 胰岛素样生长因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管内皮生长因子（VEGF） SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞 收缩 内皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO） HSC、SEC、HC、KC 血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids ？ 纤维形成 转化生长因子β 1（TGF-1） 肿瘤坏死因子-（TNF-） 抗纤维化因子（IL-10）
肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统， 参与肝纤维化的发生及进展。 细胞因子 化学因子 介质 肝纤维化 细胞外基质 细胞 实质细胞
非实质细胞 肝纤维化形成基本成分的相互作用
参与肝纤维化的细胞成分
• 窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内 皮细胞(SEC)、库普细胞(KC) • 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞 • 血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性 白细胞、肥大细胞、血小板(PLT) • HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节， 各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把 HSC细胞作为最终靶细胞
• 摄取、储存Retinoid（占全肝80％的VitA）及释放 • 调节肝窦血流
• 合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI胶原，FN、LN、
tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖 • 合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组 织抑制物（TIMPs） • 合成细胞因子
肝星状细胞转化的影响因素
TGFß1在肝纤维化形成所起的中心作 用
• 刺激ECM合成 – 增加I、III、IV型胶原、 FN、蛋白聚精的mRNA水平 – 诱致HSC合成胶原呈基质依赖性 胶原↑ • • 调节细胞增生 – 抑制HSC增生，但刺激其转化 抑制基质降解 – 减少MMPS合成 I型胶原→TGFβ敏感性↑→I、III型
上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所
曾民德
肝纤维化的基本概念
• 类似于其他器官的“创伤一愈合”反应， 具有“修复一损伤”的双重性 • 肝结缔组织成分相互作用，ECM↑及沉积 • 多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、 门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维 性疾病
肝纤维化发生机理
变异的FN（即早期ECM的改变） 肝 内皮细胞
无活性TGFβ 1
损 枯否细胞 伤
活化型TGFβ 1
PDGF 启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κ B； 信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达： 如CK、GF受体表达）
诱导HSC产生PDGF-R 产生 肝细胞及 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGFβ 1、EGF 脂质过氧化
ECM 的非胶原糖蛋白
ECM 的胶原蛋白质
间质性胶原（纤维形成胶原）：
I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I / III比例为1:1；
V型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维；
VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用；
基底膜胶原（非纤维形成胶原）： IV型：主要分布于肝血窦内皮下，为肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分；
HSC、KC、HC、SEC、
HSC、KC、PLT HSC
HSC、KC、PLT
参与肝纤维化的介质因子
• 细胞因子
– 直接刺激因子
EGF、TGFα、TGFβ1、PDGF、FGF、IGF-1 – 间接刺激因子 TGFα、IL－l、IL－4、IL8、PAF、M－CSF – 抑制因子
IL-10、 HGF
• 非肽类化学因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中间产物、活性氮中间 产物（如 NO）、铁、游离脯氨酸
HSC、KC、HC、SEC KC HSC
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）
作用 细胞来源
基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） KC 白介素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：转化生长因子β 1（TGF-1） PLT 趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） 单核细胞趋化因子-1（MCP-1） 维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF）
– 增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变
• 受体表达增强 – TGFβ辅助受体合成↑ – 刺激其他生长因子受体（PDGF、TGFα）表达↑及整合素家族受体↑
ECM的组成及主要功能
• 组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖 蛋白及蛋白多糖源自文库• 功能：
1、支撑及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及免疫反应
静止星状细胞
Retinoid反应性↓ 细胞因子↑
膜接触抑制 ↓
周围ECM
化学因子↑
物理环境
增生星状细胞／肌成纤维细胞
肝纤维化形成的级联反应
• KC和HSC的激活 • HSC的增生和移行
• ECM的合成和沉着
• 疤痕组织的再塑
• 创伤的收缩
• HSC的凋亡
HSC的激活
• 启动阶段（炎症前期）； – HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变） – HSC基因表达的改变（转录或转录后水平） – 膜接触抑制及对介质敏感性 – 免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS • 持续阶段（炎症期/炎症后期）； – 细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用 – 整合素受体、细胞因子及其受体表达 – MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节 襻系统 – 免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原
肝星状细胞简介
• 1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内 皮细胞区分
• 1971年WaKe证实其VitA储存能力
• 为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占 1.4%的肝容积，HC：HSC＝20:1 • 具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成 纤维细胞
肝星状细胞主要功能
图
HSC活化启动阶段的旁分泌作用
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）
作用 细胞来源 增殖 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT 内皮素-1（ET-1） SEC、HSC 肝细胞生长因子（HGF） HSC、EC、KC 成纤维生长因子（FGF） ？ 胰岛素样生长因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管内皮生长因子（VEGF） SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞 收缩 内皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO） HSC、SEC、HC、KC 血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids ？ 纤维形成 转化生长因子β 1（TGF-1） 肿瘤坏死因子-（TNF-） 抗纤维化因子（IL-10）
肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统， 参与肝纤维化的发生及进展。 细胞因子 化学因子 介质 肝纤维化 细胞外基质 细胞 实质细胞
非实质细胞 肝纤维化形成基本成分的相互作用
参与肝纤维化的细胞成分
• 窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内 皮细胞(SEC)、库普细胞(KC) • 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞 • 血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性 白细胞、肥大细胞、血小板(PLT) • HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节， 各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把 HSC细胞作为最终靶细胞
• 摄取、储存Retinoid（占全肝80％的VitA）及释放 • 调节肝窦血流
• 合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI胶原，FN、LN、
tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖 • 合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组 织抑制物（TIMPs） • 合成细胞因子
肝星状细胞转化的影响因素
TGFß1在肝纤维化形成所起的中心作 用
• 刺激ECM合成 – 增加I、III、IV型胶原、 FN、蛋白聚精的mRNA水平 – 诱致HSC合成胶原呈基质依赖性 胶原↑ • • 调节细胞增生 – 抑制HSC增生，但刺激其转化 抑制基质降解 – 减少MMPS合成 I型胶原→TGFβ敏感性↑→I、III型